В Туриця, М Обушак - Синтез і прогноз біологічної активності амідів 34-дигідроізокумарин-3-карбонової кислоти - страница 1

Страницы:
1 

ВІСНИК ЛЬВІВ. УН-ТУ

Серія хім. 2010. Bun. 51. С. 230-234

VISNYKLVIV UNIV. Ser. Chem. 2010. Is. 51. P. 230-234

УДК 547.583.5:547.235.4:547.39'05

СИНТЕЗ І ПРОГНОЗ БІОЛОГІЧНОЇ АКТИВНОСТІ АМІДІВ 3,4-ДИГІДРОІЗОКУМАРИН-3-КАРБОНОВОЇ КИСЛОТИ

В. Туриця1, М. Обушак1, Є. Нефедов1, В. Венгржановський2

1 Львівський національний університет імені Івана Франка, вул. Кирила і Мефодія, 6, 79005 Львів, Україна

2Хмельницький національний університет, вул. Інститутська, 11, 29016Хмельницький, Україна

 

Проведено аналіз віртуальної бібліотеки амідів 3,4-дигідроізокумарин-3-карбонової кис­лоти на лікоподібність за критеріями Ліпінського та прогноз біологічної активності за програмою PASS. Синтезовано низку амідів, виходячи з метилового естеру 3,4-дигідроізокумарин-3-карбонової кислоти, який одержали взаємодією метоксикарбонілбензендіазоній броміду з метилакрилатом за наявності CuBr.

Ключові слова: ізокумарини, 3,4-дигідроізокумарин, реакція Меєрвейна, інтрамоле-кулярна циклізація, правила Ліпінського, PASS.


У праці [1] запропоновано одностадійний та простий у виконанні спосіб синтезу похідних ізокумарину і 3,4-дигідроізокумарину. Він полягає у купрокаталітичній взаємодії алкоксикарбонілбензендіазоній бромідів з ненасиченими сполуками, під час якої відбувається інтрамолекулярна циклізація з утворенням лактонного циклу. Цим способом можна, зокрема, одержати метиловий естер 3,4-дигідроізокумарин-3-карбо-нової кислоти 3, якщо в реакції використати діазонієву сіль 1 і метилакрилат 2:

Відомо, що серед похідних ізокумарину (дигідроізокумарину) є багато при­родних та біологічно активних сполук [2—4]. Зважаючи на доступність естеру 3, його можна застосувати у молекулярному дизайні ізокумаринів. З цією метою ми перевели естер 3 у хлорангідрид 5, використання якого дає змогу ввести структурний фрагмент 3,4-дигідроізокумарину до складу сполук різного класу, наприклад, реакціями N-аци-лювання. Вочевидь, таким способом можна одержувати бібліотеки сполук з 3,4-дигід-роізокумариновим фрагментом. Зважаючи на це, ми проаналізували віртуальну бібліотеку амідів 3,4-дигідроізокумарин-3-карбонової кислоти (близько 300 структур) на прогнозовану біологічну активність за допомогою програми PASS [5] та відпо­відність критеріям лікоподібності (правило Ліпінського) [6, 7].

 

© Туриця В., Обушак М., Нефедов Є. та ін., 2010

СИНТЕЗ I ПРОГНОЗ БІОЛОГІЧНОЇ АКТИВНОСТІ ...


231


Система PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances) прогнозує за структурною формулою хімічної речовини понад 500 видів біологічної активності і допомагає звузити межі експериментального скринінгу для виявлення сполук-лідерів. Критерії Ліпінського [6] використовують для оцінки спорідненості нових сполук до відомих лікарських засобів, тобто для характеристики їхньої лікоподібності (drug-likeness). Обчислення критеріїв Ліпінського ми провели за допомогою інтернет-сервісу [7], який пропонує програмний пакет оброблення введених структур та обчислення властивостей [8, 9].

З опрацьованої віртуальної бібліотеки ми вибрали і синтезували дев'ять амідів (6 a-з). Ці сполуки за прогнозом є перспективними для досліджень на ті види біологічної активності, що наведені у табл. 1. Крім того, вони не мають жодного відхилення від критеріїв Ліпінського (табл. 2).


У табл. 1 наведено лише ймовірності вияву (Ра) сполуками біологічної дії. Ймовірності відсутності активності для цих сполук невисокі і в більшості випадків не перевищують значення 0,05.

СИНТЕЗ І ПРОГНОЗ БІОЛОГІЧНОЇ АКТИВНОСТІ ...


233

N-(4-Трифлуорометилфеніл)-3,4-дигідроізокумарин-3-карбоксамід 6 г. Ви­хід 58 %. Ттопл 181-182 °С (спирт). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6 + СС14, 400 МГц): 3,34 (д.д; 1Н, СН2, J 18,1 і 5,6 Гц), 3,42 (д.д; 1Н, СН2, J 18,1 і 5,6 Гц), 5,20 (т; 1Н, СН, J 5,6 Гц), 7,35-7,42 (м; 2Н, Ar), 7,52-7,58 (м; 3Н, Ar), 7,85 (д; 2Н, Ar, J 8,0 Гц), 7,99 (д; 1Н, 8-Н, J 8,0 Гц), 10,38 (с; 1Н, №1). Знайдено, %: С 61,05; Н 3,75; N 4,00. С17Н12Г3Ж)3. Обчислено, %: С 60,90; Н 3,61; N 4,18.

^(3-Нітрофеніл)-3,4-дигідроізокумарин-3-карбоксамід 6 д. Вихід 60 %. Ттопл 240-241 °С (спирт-ДМФА). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-І6 + СС14, 400 МГц): 3,29 (д.д; 1Н, СН2, J 16,6 і 6,0 Гц), 3,46 (д.д; 1Н, СН2, J 16,6 і 6,0 Гц), 5,21 (т; 1Н, СН, J 6,0 Гц), 6,86­6,74 (м; 2Н, Ar), 7,03 (т; 1Н, Ar, J 6,8 Гц), 7,38-7,44 (м; 2Н, Ar), 7,58 (т; 1Н, Ar, J 7,6 Гц), 8,01 (д; 1Н, 8-Н, J 6,8 Гц), 8,19 (д; 1Н, Ar, J 7,6 Гц), 9,08 (с; 1Н, №Н). Знайдено, %: С 61,42; Н 3,95; N 8,73. С16Н12№2О5. Обчислено, %: С 61,54; Н 3,87; N 8,97.

^(4-Етоксикарбонілфеніл)-3,4-дигідроізокумаріін-3-карбоксамід 6 е. Ви­хід 63 %. Ттопл 135-136 °С (спирт). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-і6 + СС14, 400 МГц): 1,38 (т; 3Н, СН3, J 7,4 Гц), 3,34 (д.д; 1Н, СН2, J 17,8 і 5,8 Гц), 3,42 (д.д; 1Н, СН2, J 17,8 і 5,8 Гц), 4,28 (кв; 2Н, ОСН2, J 7,4 Гц), 5,18 (т; 1Н, СН, J 5,8 Гц), 7,34-7,42 (м; 2Н, Ar), 7,56 (т; 1Н, Ar, J 7,5 Гц), 7,76 (д; 2Н, Ar, J 8,8 Гц), 7,89 (д; 2Н, Ar, J 8,8 Гц), 7,99 (д; 1Н, 8-Н, J 8,0 Гц), 10,32 (с; 1Н, NM). Знайдено, %: С 67,10; Н 4,92; N 4,00. С19Н17Ж)5. Обчислено, %: С 67,25; Н 5,05; N 4,13.

^(4-Аміносульфонілфеніл)-3,4-дигідроізокумаріін-3-карбоксамід 6 є Вихід 20 %. Ттопл 289-290 °С (ДМФА). Знайдено, %: С 55,56; Н 4,15; N 8,00. С^Н^О^. Обчислено, %: С 55,48; Н 4,07; N 8,09.

^(2-Бромо-4-метилфеніл)-3,4-дигідроізокумаріін-3-карбоксамід 6 ж Вихід 46 %. Ттопл 141-142 °С (спирт-ДМФА). Знайдено, %: С 56,61; Н 3,81; N 4,04. С17Н14ВгЖ)3. Обчислено, %: С 56,69; Н 3,92; N 3,89.

^Аліл-3,4-дигідроізокумаріін-3-карбоксамід 6 з Вихід 72 %. Ттопл 84-85 °С (спирт). Знайдено, %: С 67,41; Н 5,60; N 6,20. С13Н13Ж)3. Обчислено, %: С 67,52; Н 5,67; N 6,06.

1.      Obushak M.D., Matiychuk V.S., Turytsya V.V. A new approach to the synthesis of isocoumarin derivatives // Tetrahedron Lett. 2009. Vol. 50. N 45. P. 6112-6115.

2.      Машковский М.Д. Лекарственные средства (14 изд.). Т. 1, 2. М., 2000.

3.      Hill R.A. Naturally occurring isocoumarins // Fortschr. diem. org. Naturst. 1986.

Vo1. 49. P. 1-78.

4.      Napolitano E. The synthesis of isocoumarins over the last decade. A review // Org. Prep. Proc. Int. 1997. Vol. 29. P.631-664.

5.      Orechovich V.N. Institute of Biomedical Chemistry. PASS: http://195.178.207.233/PASS/.

6.      Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B.W., Feeney P.J. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. // Adv. Drug. Delivery Rev. 1997. Vol. 23. P. 4-25.

7.      Molinspiration Cheminformatics: http://www.molinspiration.com/cgi-bin/properties.

8.      Филимонов Д.А., Поройков В.В. Прогноз спектра биологической активности органических соединений // Журн. Рос. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева. 2006. Т. 50. № 2. С. 66-75.

234


В. Туриця, М. Обушак, Є. Нефедов та ін.

9.      Lagunin A., Stepanchikova A., Filimonov D., Poroikov V. PASS: prediction of activity of spectra for biologically active substances // Bioinformatics. 2000. Vol. 16. N 8. P. 747-748.

10.  Туриця В., Матійчук В., Обушак М. 2-Метоксикарбоніл(карбокси)бензолдіазоній галогеніди в реакціях арилювання ненасичених сполук // Вісн. Львів. ун-ту. Сер.

хім. 2004. Вип. 44. С. 148-152.

SYNTHESIS AND PREDICTED BIOLOGICAL ACTIVITY OF 3,4-DIHYDROISOCOUMARIN-3-CARBOXAMIDES

V. Turytsya1, M. Obushak1, Ye. Nefedov1, V. Vengrzhanovskii2

1 Ivan Franko National University of Lviv, Kyryla & Mephodiya Str., 6, 79005 Lviv, Ukraine

2 Khmelnitskiу National University, Instytutska Str., 11, 29016Khmelnitskiу, Ukraine

A virtual library of 3,4-dyhidroisocoumarin-3-carboxamides, drug-likeness analysis and predicting screening of biological activity were created using a Lipinski's rules and PASS. Some amides were synthesized starting from methyl 3,4-dihydroisocoumarin-3-carboxylate, which was obtained by the reaction of the ortho-methoxycarbonylbenzenediazonium bromide with methyl acrylate in the presence of CuBr.

Key words: isocoumarins, 3,4-dihydroisocoumarin, Meerwein arylation, intramolecular cyclization, Lipinski's rules, PASS.

 

СИНТЕЗ И ПРОГНОЗ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ АМИДОВ 3,4-ДИГИДРОИЗОКУМАРИН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

В. Турыця1, Н. Обушак1, Е. Нефедов1, В. Венгржановский2

1 Львовский национальный университет имени Ивана Фран^, ул. Кирилла и Мефодия, 6, 79005 Львов, Украина

2Хмельницкий национальный университет, ул. Институтская, 11, 29016Хмельницкий, Украина

Проведен анализ виртуальной библиотеки амидов 3,4-дигидроизокумарин-3-карбо-новой кислоты на соответствие критериям Липинского и прогноз биологической активности с помощью программы PASS. Синтезирован ряд амидов, исходя из метилового эфира 3,4-ди-гидроизокумарин-3-карбоновой кислоты, полученной взаимодействием орто-метокси-карбонилбензолдиазоний бромида с метилакрилатом в присутствии CuBr.

Ключевые слова: изокумарины, 3,4-дигидроизокумарин, реакция Меервейна, интра­молекулярная циклизация, правилa Липинского, PASS.

Стаття надійшла до редколегії 30.10.2009 Прийнята до друку 23.12.2009

Страницы:
1 


Похожие статьи

В Туриця, М Обушак - Синтез і прогноз біологічної активності амідів 34-дигідроізокумарин-3-карбонової кислоти