В М Листван, А В Малішевська - Фосфонієві солі як потенційні антимікробні засоби - страница 1

Страницы:
1 

УДК 547.588.1+547.241

В.М. Листван,

кандидат хімічних наук, доцент;

B.В. Листван,

кандидат хімічних наук, доцент (Житомирський державний університет імені Івана Франка);

А. В. Малішевська, кандидат медичних наук;

C.Є. Дейнека,

доктор медичних наук, зав. кафедри мікробіології (Буковинський державний медуніверситет, м. Чернівці)

ФОСФОНІЄВІ СОЛІ ЯК ПОТЕНЦІЙНІ АНТИМІКРОБНІ ЗАСОБИ

Стаття представляє результати. Одержано низку нових фосфонієвих солей бензильного, нафтильного та хінонного типу. Розроблено методики їх синтезу, підтверджено склад та будову. Вивчено дію отриманих сполук на 6 видів мікроорганізмів. Серед досліджених речовин виявлено сполуки з високою антимікробною

активністю.

Хіміотерапія з застосуванням антибактеріальних та антивірусних засобів - найважливіший метод боротьби з інфекційними захворюваннями та їх профілактики. Незважаючи на наявність значної кількості антимікробних препаратів у всьому світі і, зокрема, в Україні, проводяться інтенсивні пошуки і всебічне дослідження нових антибактеріальних та антисептичних речовин. Це зумовлено потребами практичної медицини в ефективних антимікробних, протигрибкових, противірусних тощо препаратах для лікування захворювань, збудники яких природно стійкі або набули резистентності до наявних антибіотичних речовин.

Виходячи з літературних даних і деяких результатів розпочатих нами досліджень, можна зробити висновок, що фосфонієві солі і алкіліденфосфорани, які протягом багатьох років синтезуються на кафедрі хімії Житомирського університету, є перспективними об'єктами для пошуку нових ефективних антимікробних та антисептичних засобів. Наша стаття має на меті представити деякі результати проведених досліджень.

Одержання фосфонієвих солей

Фосфонієві солі можна отримати взаємодією фосфінів з органічними галогенопохідними. Найчастіше використовують третинні фосфіни, а з них - трифенілфосфін як зручну в роботі кристалічну сполуку, що в чистому вигляді позбавлена характерного для багатьох інших фосфінів неприємного запаху і високої токсичності.

R3P + R -CH2X — — [R3P+-CH2-R]X-

Саме трифенілфосфонієві солі дістали найбільше практичне застосування, в тому числі для одержання фосфорілідів (алкіліденфосфоранів). Взаємодія цього фосфіну з алкілгалогенідами дає алкільні трифенілфосфонієві солі [Ph3P+CH2Alk]X-, які, як показали наші дослідження, не проявляють помітної антимікробної дії.

Незрівнянно перспективнішими в цьому розумінні є фосфонієві солі на основі бензилгалогенідів [Ph3P+CH2Ar]X- (X - Cl, Br, I). Нами синтезовано велику групу таких солей, серед яких є сполуки з різноманітними функціональними групами, зв' язаними з ароматичним залишком, і досліджено їх дію на мікроорганізми.

На основі естерів хлороцтової чи бромоцтової кислот отримані фосфонієві солі з естеровими групами. Деякі вихідні естери - хлорацетати чи бромацетати - випускаються як реактиви (є комерційно доступними), але більшість з них ми синтезували реакцією хлоретанової чи брометанової кислот зі спиртами або хлорангідридів цих кислот зі спиртами чи фенолами.

BrCH2COOH + R-OH —— BrCH2-COOR + H2O ClCH2COCl + Ar-OH —— ClCH2-COOAr + HCl

Так, взаємодією бромацетилброміду з ментолом ми отримали бромацетат ментолу, а далі реакцією з трифенілфосфіном - фосфонієву сіль, що містить залишок ментолу.


Естер тимолу ми отримали взаємодією його як фенолу з хлоретановою кислотою у присутності POCl3 і далі провели синтез тимоловмісної фосфонієвої солі.



POCl3

C5H5N

 

Деякі фосфонієві солі з амідними групами синтезовані на основі амідів хлоретанової чи брометанової кислот. Так, доступний хлорацетамід взаємодіє з трифенілфосфіном при нагріванні в толуені. Фосфонієва сіль, як звичайно, випадає в осад з малополярних розчинників.

Ph3P + Cl-CH2CONH2 [Ph3P+-CH2-CONH2] Cl-

Використовуючи бромацетилбромід і деякі первинні або вторинні аміни, можна отримати бромацетаміди, заміщені при атомі Нітрогену. Реакцію проводили у хлороформі або диметилформаміді. З останнього продукти реакції виділяли, осаджуючи їх водою. Таким чином були отримані фосфонієві солі на основі діетиламіну, орто- і пара-анізидину, мета-броманіліну та інших амінів. Оскільки цікавими з точки зору фізіологічної активності можуть бути продукти, що містять гетероцикли, ми використали деякі з нітрогеновмісних насичених гетероциклів (піролідин, морфолін) для отримання вказаним шляхом гетероцикловмісних фосфонієвих солей. Схема отримання такої солі на основі морфоліну:

HN


O + BrCH2COBr


C5H5N - HBr

BrCH2-C


N

O

Ч


O


Ph3P


Ph3P-CH2-C.


O

N


O


Br

Як естерові, так і амідні фосфонієві солі, як виявилось, переважно не відзначаються активною антибактеріальною дією. Можливо, деякою мірою це зумовлено тим, що в умовах біологічного скринінгу можливий частковий гідроліз (розклад) такого типу солей, особливо естерових.

Фосфонієві солі бензильного типу і їх антибактеріальна дія

З метою пошуку нових антимікробних препаратів ми звернули увагу на трифенілфосфонієві солі бензильного типу (арилметильні трифенілфосфонієві солі). У даній роботі досліджена дія арилметильних фосфонієвих солей 1-14, що містять різні замісники в бензиліденовій частині молекули, на 6 тест-культур мікроорганізмів: S.aureus АТСС 25923, E.coli АТСС 25922, E.faecalis АТСС 29213, P.aureginosa АТСС 27853, B.subtilis 8236 F-800 і C.albicans АТСС 885-653. Зроблено спробу проаналізувати вплив замісників у фосфонієвих солях на антимікробні властивості сполук.

Арилметильні фосфонієві солі 1-14 (див. таблицю 1) легко утворюються при взаємодії трифенілфосфіну з бензилгалогенідами.

Ar-CH2X + Ph3P              *~\ Ph3P-CH2Ar] X-
X = Cl, Br, I--------- 1 -14

Більшість досліджених фосфонієвих солей описані нами раніше або отримані за відомими з літератури методиками. Синтез деяких солей ми здійснили в даній роботі. Бромування метиларенів бромсукцинімідом у тетрахлорметані (традиційний метод) є зручним способом одержання бромометиларенів. При необхідності монобромування ди- і поліметилпохідних реагенти беруть у співвідношенні 1:1 з деяким надлишком поліметиларену. Так, монобромуванням 4,4'-дитолілсульфону (взятого у надлишку) отримано 4-бромометил-4'-метилдифенілсульфон, реакція якого з трифенілфосфіном призводить до утворення солі 14. Аналогічно отримані солі 8 і 10.

Для порівняння досліджено сполуку 15, у якій бензенове кільце відділене від атома фосфору двома метиленовими групами, і сіль алільного типу 16 [1,2].

[ Ph3+-CH2-CH2Ph] Br- [ Ph3+-CH2-CH=CH2] I -15 16 Результати вивчення антимікробної активності (мінімальної інгібуючої концентрації) досліджених сполук наведені у таблиці 1. Вони вказують на те, що арилметильні трифенілфосфонієві солі в більшості випадків виявляють високу антимікробну активність стосовно S.aureus АТСС 25923, B.subtilis 8236 F-800, середню антимікробну активність відносно C.albicans АТСС 885-653 і незначну чи низьку антимікробну активність щодо інших вивчених тест-культур мікроорганізмів. У деяких сполук активність висока проти більшості випробуваних бактерій.


Нафтилметильні трифенілфосфонієві солі

У даній роботі нами продовжено дослідження дії трифенілфосфонієвих солей арилметильного (бензильного) типу, в яких арили - це 1- або 2-нафтильні залишки, що містять ще інші замісники (головним чином метильні групи), на різні тест-культури мікроорганізмів.

Вивчалась дія на 6 видів мікроорганізмів нафтилметильних фософнієвих солей 17-26, що містять в нафталеновому циклі метильні залишки, або ж метокси- чи нітрогрупу та трифенілфосфонійметильну групу в положенні а або p. Індекси замісників R1 - R5 у формулах солей 17-26 відповідають положенням замісника в нафталеновому циклі.

CH2-PPh3X- R1

 

 

R5  R4 R4

17 - 23                24 - 26

Слід відзначити, що наявність хоча б однієї метильної групи в нафталеновому фрагменті (сполуки 17 і 18) призводить до посилення антимікробної дії порівняно з незаміщеними нафтилметилфосфоній галогенідами. Ще більший вплив спостерігається при наявності двох чи трьох таких груп (солі 19 - 21, 25, 26). Найвищу антимікробну дію виявив (4,5-диметил-1-нафтил)трифенілфосфоній хлорид 21, особливо стосовно S.aureus. Можливо, це пов' язано з тим, що в цій сполуці метильні групи є в обох бензенових кільцях нафталенового фрагмента. Високу активність мають також (1,3,4-триметил-2-нафтил)трифенілфосфоній хлорид 26, (1,4-диметил-2-нафтил)трифенілфософній хлорид 25 та інші його ізомери з двома замісниками (19, 20).

Якщо аналізувати дію всієї групи речовин на різні види мікроорганізмів, то найефективнішими вони є стосовно S.aureus і B.subtilis, дещо слабше діють на E.faecalis і C.albicans. Найменш чутливими до цієї групи фосфонієвих солей виявились мікроби E.coli і особливо P.aeruginosa


Таблиця 2.

Хінонні фосфонієві солі як потенційні антимікробні засоби

що

Важливою групою досліджених сполук є трифенілфосфонієві солі арилметильного (бензильного) типу, містять хінонні цикли (1,4-нафтохінону або антрахінону).

Взаємодія галогенометилнафтохінонів з трифенілфосфіном дає солі 27-29 - кристалічні, майже безбарвні сполуки. Вони хімічно споріднені з вітамінами групи К.


R, X = CH3, Br (27);           R, X = H, Br (30); H, Cl (31)

CH3, Cl (28); Br, Br (29)     F ,Br (32); CH3, Br (33)

Фосфонієві солі 30-33 антрахінонового ряду при дії основ (триетиламін, розчини лугів та ін.) відщеплюють HBr і утворюють яскраво забарвлені (смарагдово-зелений колір) антрахінонілметиленфосфорани 34-37, недостатньо стійкі для виділення і зберігання у вільному стані. У результаті ацилювання вони утворюють стійкі ацильовані фосфоріліди 38 [3].

Деякі похідні антрахінону зустрічаються у природі, особливо сполуки фенольного характеру. Вони


O 38

поширені у грибах, зустрічаються також у нижчих і вищих рослинах і комахах (алізарин, емодин, хризофанова кислота та ін.) [4-6]. 2,4-Динітрофенілгідразони деяких антрахінонів мають виразну антиракову дію [7].

Хінонні фосфонієві солі 27-29 і 30-33 виявили досить значну антибактеріальну активність (таблиця). Особливо це стосується таких тест-культур мікроорганізмів: S.aureus АТСС 25923, B.subtilis 8236 F-800, E.faecalis АТСС 29213 і меншою мірою C.albicans АТСС 885-653. Тільки на E. coli АТСС 25922 і P. aureginosa АТСС 27853 вони практично не діють, або ж активні при значних концентраціях. Найвищу активність з описаних тут речовин виявила бромозаміщена нафтохінонна фосфонієва сіль 29. Взагалі солі з циклами нафтохінону в окремих випадках дещо активніші, ніж солі антрахінонів. Порівняння солей з різними аніонами (27 і 28, 30 і 31) не показало істотної різниці між ними, але все ж броміди виявились в деяких випадках дещо активнішими, ніж відповідні хлориди.

Серед досліджених нами хінонних фосфонієвих солей виявлено сполуки з особливо високою антибактеріальною активністю, на дві з них отримано патенти [8,9].

 

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ ТА ЛІТЕРАТУРИ

1.        Bestmann H.J. und Schulz H. Eine neue Synthese von Carbons auren aus Phosphinalkylenen // Liebigs Ann.Chem. - 1964. -Bd.674. - S. 11-17.

2.        Issleib K. und Lischnewski M. Beitrage zur Chemie der Phosphinalkylenen // J. prakt. Chem. - 1968. - Bd. 311. - № 5. - S. 857-868.

3.        Листван В.Н., Стасюк А.П., Корнилов М.Ю., Комаров И.В. Ацилирование антрахинонилметилен- фосфоранов в двухфазной системе. Синтез арилэтинилантрахинонов // Журн. общ. хим. - 1990. - Т. 60, № 4. - С. 804-807.

4.        Запрометов М.Н. Основы биохимии фенольных соединений. - М.: Высшая школа, 1974. - С. 39.

5.        Горелик М.В. Химия антрахинонов и их производных. - М.: Химия, 1983. - 296 с.

6.        Shi Y .J., Cameron M., Dolling U.H. et al. An Efficient Synthesis of a Doxorubicin-Peptide Conjugate // Synlett. - 2003. - N 5. - P. 647-650.

7.     Morgan R.L., Thangaraj K., LeBlanc B. et al. Design, Synthesis and Anticancer Properties of 4,4'-Dihydroxybenzophenone-2,4-dinitrophenylhydrazone and Analogues // J. Med.Chem. - 2003. - Vol. 46, N 21. - P. 4552-4563.

8.        Листван В.М., Листван В.В., Малішевська А.В., Дейнека С.Є. Четвертинна трифенілфосфонієва сіль. Патент 6377. -А61К31/00. - 2005. - Бюл. №5.

9.        Листван В.В., Малішевська А.В., Листван В.М., Дейнека С.Є. Бенз[а]антрацен-7,12-хінону трифенілфосфонієва сіль. Патент 6378. - CT7F9/54. - 2005. - Бюл. №5.

Матеріал надійшов до редакції 14.04.2008 р.

 

В.НЛистван, В.В.Листван, А.В.Малишевская, С.Е.Дейнека. Фосфониевые соли как потенциальные

антимикробные средства.

Получен ряд новых фосфониевых солей бензильного, нафтильного и хинонного типа. Разработаны методики их синтеза, подтверждены состав и строение. Изучено действие полученных соединений на 6 видов микроорганизмов. Среди исследованных веществ обнаружены соединения, обладающие высокой

антимикробной активностью.

V.M.Listvan, V. V.Listvan, A. V.Malishevska, S. Ye.Deineka. Phosphonium salts as a potential antimicrobialfacilities.

A number of new benzyl, naphtyl and quinone phosphonium salts have been obtained. Their synthesis methods have

been elaborated, the composition and structure have been confirmed. The action of obtained compounds on 6 microorganisms species have been investigated. Substances possessing high antimicrobial activity have been detected

among the explored compounds.

Страницы:
1 


Похожие статьи

В М Листван, А В Малішевська - Фосфонієві солі як потенційні антимікробні засоби