Е И Майборода - Циклоконденсация n-арил-з-оксобутантиоамидов - страница 1

Страницы:
1 

УДК 547.856 + 547.781

ЦИКЛОКОНДЕНСАЦИЯ N-АРИЛ-З-ОКСОБУТАНТИОАМИДОВ С 2-АМИНОИМИДАЗОЛОМ И 2-АМИНОБЕНЗИМИДАЗОЛОМ

© Е.И. Майборода1, В.Н. Брицун2@

1 Киевский национальный университет технологий и дизайна

01011 Киев, ул. Немировича-Данченка, 2 Институт органической химии Национальной академии наук Украины

02660 Киев, ул. Мурманская, 5; e-mail: bvn1967@rambler.ru Поступило

Продуктами циклизации ^арил-3-оксобутантиоамидов с 2-аминоимидазолом и 2-аминобензимидазолом являются 2-метил-1,4-дигидробенз[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-4-тион (7-метил-5,8-дигидроимидазо[1,2-а]пиримидин-5-тион) и 2-метил-4-(ариламино)бенз-[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидины, соотношение которых зависит от природы арильных замес­тителей исходных бутантиоамидов и присутствия протонодонорного растворителя.

 

N-Арил-З-оксопропантиоамиды являются ценными реагентами для синтеза различных серу- и азотсодержащих гетероциклов, а также могут применяться как комплексообразователи и модельные соединения для изучения кето-енол-ентиольной таутомерии [1]. О повышенном внимании исследователей к химии N-арил-З-оксопропантиоамидов свидетельствует появление препаративных методик их получения [2, 3].

Недавно нами был опубликован ряд работ, посвященных изучению циклоконденсаций N-арил-3-оксопропантиоамидов с азотсодержащими 1,3-динуклеофилами [4-8]. В качестве 1,3-динуклеофилов использовались 2-аминоазолы(азины) с pKa от 1.82 до 6.86. Продуктами этих реакций являются бициклические производные (ариламино)пиримидинов и пиримидинтионов, соотношение которых зависит от основности 1,3-динуклеофилов, кислотности среды и приро­ды заместителей в фенильном кольце исходных тиоамидов [4-8].

Целью данной работы было исследование гетероциклизации №арил-3-оксобутантиоами-дов (Іа-д) с такими высокоосновными аминоазолами, как 2-аминоимидазол (ІІа) и 2-амино-бензимидазол (ІІб) (pKa соответственно, 8.35 и 7.39 [9]). Представлялось необходимым выяс­нить региоселективность процесса, а именно - изучить влияние природы заместителей в фе-нильных кольцах исходных тиоамидов на направление реакции как в протонодонорном растворителе (АсОН, EtCOOH), так и в его отсутствие.

Так как взаимодействие протекает как [3+3]циклоконденсация, то оно может осуществ­ляться по трем реакционным центрам №арил-3-оксобутантиоамидов (Іа-д), и по двум - 2-ами-ноимидазолов (ІІа,б), вследствие чего продуктами могут быть 4 соединения класса имидазо-[1,2-а] пиримидинов.

Было установлено, что данная реакция, в отличие от циклизаций ацетоуксусного эфира с 2-аминоимидазолом [10] и 2-аминобензимидазолом [11], происходит неизбирательно, с обра­зованием бициклических продуктов (Ша,б) и (ГУа-д), соотношение между которыми зависит от природы арильных заместителей исходных тиоамидов и от наличия протонодонорного растворителя (схема 1, таблица).


Схема 1

R = H (11а, Ша), R + R = СН=СН-СН=СН (ГГб, Шб, ІУа-д, V, VI); Ar = Ph (Ia, ІУа), 4-MeOC6H4 (I6, IV6), 4-МеСбН4 (Ь, IVв), 3-С1СбН4 (It, ГУг), 3-СГ^СбН4 (Iд, IVд)

Так как 2-метил-4-(4'-толиламино)бенз[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин (IVв) был получен ранее [12] реакцией 2-метил-4-хлорбенз[4,5]имидазо[1,2]пиримидина с 4-толуидином и запатентован как антигипертензивное средство, то можно сделать вывод, что все соединения (IV а-д) являются 2-метил-4-(ариламино)бенз [4,5] имидазо[ 1,2-а] пиримидинами.

Однако данные ЯМР 1Н спектроскопии не позволяют однозначно определить принад­лежность продуктов реакции (ІІІа,б) к 2-метилимидазо[1,2]пиримидин-4-тионам или к 4-метилимидазо[1,2]пиримидин-2-тионам. Поэтому для установления строения соединений (Ша,б) нами был синтезирован по методике [11] 2-метил-1,4-дигидробенз[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-4-он (V), из которого при действии P2S5 в пиридине был получен 2-метил-1,4-дигидробенз[4,5]имидазо[1,2]пиримидин-4-тион (Шб). Спектры ЯМР 1Н соединения (Шб), синтезированного реакцией тиоамида (!а) с 2-аминобензимидазолом (Пб) и сульфуризацией [4,5]имидазо[1,2]пиримидин-4-она (V), полностью идентичны, а смешанная проба двух об­разцов (Ша), полученных различными методами, не дает депрессии температуры плавления. Следует отметить, что бенз[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-4-тион (Шб), в отличие от 7-метил-5,8-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5-тионов [4], алкилируется йодистым метилом не по S-, а по атому N1 с образованием 1,2-диметил-1,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пирими-дин-4-тиона (VI). Вероятно, это различие в региоселективности реакции объясняется эффек­том бензоаннелирования [13], которое уменьшает p-электронную плотность в азолах, спо­собствуя тем самым при действии оснований генерированию аниона, в котором отрицатель­ный заряд рассредоточен между тиольной серой и пиримидиновым ^-атомом соединения (Шб). К тому же образование связи С - N несколько выгоднее, чем связи С - S (энергии обра­зования, соответственно, 285 и 272 кДж/моль) [14]. Следовательно, S- и N-алкилирование яв­ляются, соответственно, кинетически и термодинамически контролируемыми процессами.

В спектрах ЯМР 1Н имидазо[1,2-а]пиримидинтионов (Ша,б), (VI) характеристическими являются синглетные сигналы протонов Н3С2(7), Н3(6) и Н6 (соответственно 2.33-2.36, 6.95-7.02 и 9.72-9.76 м.д.), а в спектрах 4-(ариламино)бенз[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидинов (^а-д) -синглетные сигналы протонов H^2, Н3 и Н6 (соответственно 2.15-2.18, 5.52-5.55 и 8.58-8.62 м.д.). Так как химические сдвиги протонов имидазольного и пиримидинового колец соедине­ний (^а-д) смещены на 1.10-1.47 м.д. в область сильного поля по сравнению с сигналами ана­логичных протонов соединений (Ша,б), (VI), то можно сделать заключение, что такое экрани­рование ядер происходит, вероятно, за счет сопряжения неподеленной электронной пары N-атома ариламиногруппы с бициклической бензимидазо[1,2-а]пиримидиновой системой.

Есть основания полагать [7, 15], что тиоамиды (!а-д), реагируя с аминоимидазолами (Па,б), вначале образуют енаминотиоамид (VII), а затем тетраэдрический интермедиат (VIII), причем эти процессы являются обратимыми (схема 2):

Схема 2
Данные таблицы свидетельствуют о том, что далее направление разложения интер-

медиата (VIII) зависит как от природы заместителей, находящихся в фенильном кольце, так и

от влияния протонодонорного растворителя (АсОН, EtCOOH).

При проведении реакции в отсутствие кислоты взаимодействие в большинстве случаев

осуществляется неселективно, с образованием смеси имидазо[1,2-а]пиримидинов (Шб) и (^а,в-д), и только в случае такого субстрата, как №(4-метоксифенил)-3-оксобутантиоамид (I6), конденсация протекает избирательно, и продуктом ее является бенз[4,5]имидазо[1,2-а]пирими-дин (IV6) (см. таблицу). В целом же соотношение соединений (Шб) и (^а-д) симбатно значе­ниям констант Гаммета (о) соответствующих заместителей в их фенильных кольцах, а именно: чем выше электронодонорная способность заместителя, тем меньше получается имидазо[1,2-а]пиримидин-4-тиона (III), и наоборот - чем сильнее электроноакцепторная способность заместителя, тем больше соотношение (III) : (IV).

Схема 3

Полученные результаты могут быть интерпретированы схемой 3: если заместитель Х является электронодонорным (путь Б, интермедиат X), то он увеличивает электронную плотность связи N-C4, упрочняя ее, вследствие чего происходит элиминирование сероводоро­да. Если же заместитель Х - акцептор (путь Г, интермедиат XII), то он понижает электронную плотность связи N-C4, способствуя ее разрыву и отщеплению ариламина.

При проведении реакции в EtCOOH (AcOH) почти во всех случаях взаимодействие про­исходит неизбирательно, и только при циклизации 2-аминоимидазола (ІІа) с №фенил-3-оксо-бутантиоамидом (Іа) образуется один продукт - 7-метил-5,8-дигидроимидазо[1,2-а]пирими-дин-5-тион (Ша), что может быть объяснено высокой основностью исходного 2-аминоимида-зола(имидазола) (pKa 8.35 (6.99) [9]) и легкостью образования и дальнейшего превращения интермедиата (IX) (путь А).

Влияние природы заместителя в кислой среде меняется на противоположное по сравне­нию с реакциями, протекающими в отсутствие протонодонорного растворителя. Если замес­титель Х электронодонорный, то возможно протонирование экзоциклического N-атома (интер­медиат IX), что облегчает элиминирование ариламина и образование тионов (Ша,б) (путь А).

В случае электроноакцепторного заместителя Х отщепление сероводорода, вероятно, осуществляется через интермедиат (ХІ), в котором протонирование происходит по N -атому (путь В). Так как с ростом температуры связь С - S разрывается легче, чем связь C-N, то по­вышение температуры благоприятствует превращению интермедиата (XI) в (^а-д). В пользу этого предположения свидетельствует тот факт, что тиоамиды (Іг,д) реагируют с 2-аминобенз-имидазолом (Пб) только в пропионовой кислоте при 135-140°C, но не в уксусной при 100­110°С, тогда как менее основные 2-амино-4-Е1-5-Е1-тиазолы (pKa 4.51-5.39) конденсируются с N-(4-нитрофенил)-3-оксобутантиоамидом в уксусной кислоте при 100-110°С [6]. Возможно, в какой-то степени образованию производных ариламинопиримидина (^а-д) способствует про­тонирование промежуточного продукта (XI) по S-атому.

Неселективное протекание реакции в большинстве случаев, вероятно, объясняется тем, что одновременно реализуется несколько путей реакции, из которых один является доми­нирующим.

Таким образом, нами установлено, что циклоконденсация №арил-3-оксобутантиоами-дов с 2-амино-4-К-5-К-имидазолами осуществляется неселективно, с образованием двух групп продуктов, но направление этой реакции можно корректировать путем проведения ее в прото-нодонорном растворителе или в его отсутствие, а также использованием заместителей различ­ной природы в исходных тиоамидах.

 

Таблица


Выходы и соотношения продуктов реакции №арил-3-оксобутантиоамидов (!а-д) с 2-аминоимидазолом (На) и 2-аминобензимидазолом (Нб)Экспериментальная часть

Спектры ЯМР 1Н растворов веществ в ДМСО-(С6 записаны на приборе Varian Unity - 300, рабочая частота 300 МГц, внутренний стандарт - ТМС. 2-Метил-1,4-дигидробенз[4,5]имидазо-[1,2-а]пиримидин-4-он (V) синтезирован по методике [11].

7-Метил-5,8-дигидроимидазо[1,2-а]пиримидин-5-тион (Ша). Раствор 0.386 г (2 ммоль) №фенил-3-оксобутантиоамида (!а), 0.264 г (1 ммоль) сульфата 2-аминоимидазола (На) и 0.164 г ацетата натрия в 3 мл АсОН нагревали 8 ч при 110°С, охлаждали и отфильтровывали тион (Ша). Выход 0.139 г (42%), т.пл. 330-333°С. Спектр ЯМР 1Н, 8, м.д.: 2.33 с (3Н, Н3С7), 6.95 с (1Н, Н6), 7.80 д (1Н, Н2, J2.7), 8.04 д (1Н, Н3, J2.7), 13.40 уш. с (1Н, HN8). Найдено, %: С 51.12; Н 3.99; N 25.40. С7Н^^. Вычислено, %: С 50.89; Н 4.27; N 25.43.

Взаимодействие N-арил-З-оксобутантиоамидов (1а-д) с 2-аминобензимидазолом (ІІб). Метод А. Раствор 2 ммоль №арил-3-оксобутантиоамида (!а-д) и 2 ммоль 2-аминобен-зимидазола (Нб) в 5 мл EtCOOH нагревали 7 ч при 135°C, охлаждали и отфильтровывали 2-ме-тил-1,4-дигидробенз[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-4-тион (Шб), т.пл. 340-343°С. Выходы (Шб) указаны в таблице. Спектр ЯМР 1Н, 8, м.д.: 2.34 с (3Н, Н3С2), 6.99 с (1Н, Н3), 7.35 м (1Н, Н8), 7.58 м (2Н, Н7+Н9), 9.72 д (1Н, Н6, J7.8 Гц), 13.30 уш. с (1Н, HN1). Найдено, %: С 61.15; Н 3.94; N 19.61. С11Н9N3S. Вычислено, %: С 61.37; Н 4.21; N 19.52.

Фильтрат упаривали, растирали с диэтиловым эфиром и отфильтровывали 2-метил-4-(ариламино)бенз[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидины (IVа-д). Выходы соединений (IVа-д) приве­дены в таблице.

Метод Б. Смесь мелкорастертых 2 ммоль №арил-3-оксобутантиоамида (Iа-д) и 2 ммоль 2-аминобензимидазола (Пб) нагревали 0.5 ч при 130-140°С, охлаждали до 70°С, обрабатывали 3 мл кипящего 2-пропанола, охлаждали до 5°С и отфильтровывали осадок смеси соединений Шб и ^а-д. Соотношение бензимидазо[1,2-а]пиримидин-4-тиона (Шб) и 4-(ариламино)бенз[4,5]-имидазо[1,2-а]пиримидинов (^а-д) измеряли с помощью спектроскопии ЯМР 1Н. Разделение продуктов (Шб) и (^а-д) осуществляли путем обработки смеси (Шб) и (^а-д) 10%-ным водным раствором KOH, отфильтровывания нерастворившегося пиримидина (^а-д), подкис-ления AcOH щелочного раствора и отфильтровывания тиона (Шб).

2-Метил-4-(фениламино)бенз[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин (ІУа). Т.пл. 311-313°С. Спектр ЯМР 1Н, 8, м.д.: 2.17 с (3Н, ^С2), 5.53 с (1Н, Н3), 6.98 м (2Н, На), 7.03 м (1Н, Н8), 7.37 м (4Н, Ph + NH), 7.55 м (2H, На), 8.60 д (1Н, Н6, J 7.5 Гц). Найдено, %: С 74.66; Н 5.24; N 20.57. СпН^. Вычислено, %: С 74.43; Н 5.14; N 20.42.

2-Метил-4-(4'-метоксифениламино)бенз[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин (ІУб). Т.пл. 303-305°С. Спектр ЯМР 1Н, 8, м.д.: 2.15 с (3Н, ^С2), 3.76 с (3Н, CH3O), 5.55 с (1Н, Н3), 6.88 д(2Н, 46Н4, J 8.5 Гц), 6.94 д (2Н, 46Н4, J 8.5 Гц), 7.21 м (1Н, Н8), 7.34 м (1Н, Н7), 7.52 д (1H, Н9, J 5.7 Гц), 7.57 уш. с (1Н, NH), 8.61 д (1Н, Н6, J 7.8 Гц). Найдено, %: С 70.78; Н 5.42; N 18.64. С18Н16МА Вычислено, %: С 71.04; Н 5.30; N 18.41.

2-Метил-4-(4'-толиламино)бенз[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин (ІУв). Т.пл. 310-312°С (т.пл.312-313°С [12]). Спектр ЯМР 1Н, 8, м.д.: 2.15 с (3Н, ^С2), 2.31 с (3Н, 4-СН3С6Н4), 5.52 с (1Н, Н3), 6.83 д (2Н, 46Н4, J 7.9 Гц), 7.16 м (3Н, 4^6^+^), 7.35 м (1Н, Н7), 7.56 д (1H, Н9, J 6.3 Гц), 7.63 уш. с (1Н, NH), 8.60 д (1Н, Н6, J 7.5 Гц). Найдено, %: С 75.14; Н 5.73; N 19.62. С^Н^. Вычислено, %: С 74.98; Н 5.59; N 19.43.

2-Метил-4-(3'-хлорфениламино)бенз[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин (ІУг). Т.пл. 323­325°С. Спектр ЯМР 1Н, 8, м.д.: 2.18 с (3Н, ^С2), 5.54 с (1Н, Н3), 6.89 д (1Н, Н4/, J 7.2 Гц), 6.95 с (1Н, Н2/), 7.07 м (1H, Наг), 7.20 м (1Н, На), 7.35 м (2Н, На), 7.52 д (1Н, Н9, J6.6 Гц), 7.56 уш. с (1Н, NH), 8.58 д (1Н, Н6, J 7.9 Гц). Найдено, %: С 66.29; Н 4.03; N 18.35. СпН^О^. Вы­числено, %: С 66.13; Н 4.24; N 18.15.

2-Метил-4-(3'-трифторметилфениламино)бенз[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин (ІУд). Т.пл. 293-295°С. Спектр ЯМР 1Н, 8, м.д.: 2.18 с (3Н, ^С2), 5.53 с (1Н, Н3), 7.21 м (3Н, На), 7.37 м (2Н, Наг), 7.56 м (3H, Наг+ NH), 8.62 д (1Н, Н6, J7.1 Гц). Найдено, %: С 63.01; Н 4.05; N 16.11. С^Н^М^ Вычислено, %: С 63.16; Н 3.83; N 16.37.

Сульфуризация 2-метил-1,4-дигидробенз[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-4-она (У). Раствор 1.99 г (10 ммоль) имидазо[1,2-а]пиримидин-4-она (V) и 2.22 г (10 ммоль) P2S5 в 10 мл пиридина кипятили 10 ч, охлаждали, разбавляли 30 мл воды и экстрагировали хлороформом (2х10 мл). Хлороформенный раствор сушили MgSO4, упаривали в вакууме и соединение (Шб) перекристаллизовывали из ДМСО. Выход тиона (Шб) 0.667 г (31%). Т.пл. и спектры ЯМР 1Н соединений (Шб), полученных реакцией N-фенил-3-оксобутантиоамида (!а) с 2-аминобен­зимидазолом (Пб) и осернением бензоимидазо[1,2-а]пиримидин-4-она (V), идентичны.

Алкилирование 2-метил-1,4-дигидробенз[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-4-тиона (ІІІб). Раствор 0.056 г (1 ммоль) KOH, 0.215 г (1 ммоль) тиона (Шб) и 0.213 г (1.5 ммоль) метилйодида в 5 мл этанола кипятили с обратным холодильником 4 ч, охлаждали и отфильтро­вывали 1,2-диметил-1,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-4-тион (VI). Выход 0.142 г (62%), т.пл. 269-271°С. Спектр ЯМР 1Н, 8, м.д.: 2.36 с (3Н, Н3С2), 3.83 с (3Н, Н3С1), 7.02 с (1Н, Н3), 7.40 м (1Н, Н8), 7.65 м (1Н, Н7), 7.78 д (1Н, Н9, J 5.4) Гц, 9.76 д (1Н, Н6, J 7.5 Гц). Найдено, %: С 63.02; Н 5.05; N 18.47. Q^nNjS. Вычислено, %: С 62.86; Н 4.84; N 18.33.Список литературы

1.  Борисевич А.Н., Брицун В.Н., Лозинский М.О. Журн. орг. и фарм. химии, 2006, 4 (15), 3.

2.  Liang F., Li Y., Li D., Cheng X., Liu Q. Tetrahedron Letters, 2007, 48, 7938.

3.  Брицун В.Н., Борисевич А.Н., Самойленко Л.С., Лозинский М.О. Укр. хим. журн, 2005, 71(8), 111.

4.  Брицун В.Н., Борисевич А.Н., Самойленко Л.С., Чернега А.Н., Лозинский М.О.

ЖОрХ. 2006, 42, 1529.

5.  Брицун В.Н., Борисевич А.Н., Пироженко В.В., Лозинский М.О. ЖОрХ. 2007, 43, 283.

6.  Брицун В.Н., Борисевич А.Н., Есипенко А.Н., Лозинский М.О. ЖОрХ. 2007, 43, 99.

7.  Брицун В.Н., Борисевич А.Н., Лозинский М.О. ЖОрХ. 2007, 43, 908.

8.  Брицун В.Н., Борисевич А.Н., Лозинский М.О. ЖОрХ. 2007, 43, 1552.

9.  Catalan J., Abboud J.L., Elguero J. Advances in Heterocycl. Chem. 1987, 41, 248.

 

10. Badawey E.S., Kappe T. J. Heterocycl. Chem. 1995, 32, 1003.

11. Hermecz I., Horvath A., Valsvari-Debreczy L. Synthesis. 1984, 2, 152.

12. Tenor E., Thomas E., Fueller H. Pat. East. Ger. 76,515 (1970); C.A. 1971, 75, 63822p.

13. Пожарский А.Ф. Теоретические основы химии гетероциклов. М.: Химия, 1985, 73.

14. Гауптман З., Грефе Ю., Ремане Х. Органическая химия. М.: Химия, 1979, 52.

15. Борисевич А.Н., Пелькис П.С. ЖОрХ. 1967, 3, 1339.

Страницы:
1 


Похожие статьи

Е И Майборода - Циклоконденсация n-арил-з-оксобутантиоамидов