И Мельникова, Г Фролова, С Богданова - Оценка влияния блокирования d2 d3 рецепторов эглонилом на проявление тревожности самок белых крыс - страница 1

Страницы:
1  2 

УДК 612:615.214:616.89

И. В. Мельникова, Г. А. Фролова, С. А. Богданова ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ БЛОКИРОВАНИЯ D2/D3 РЕЦЕПТОРОВ ЭГЛОНИЛОМ НА ПРОЯВЛЕНИЕ ТРЕВОЖНОСТИ САМОК БЕЛЫХ КРЫС

Донецкий национальный университет; 83050, г. Донецк, ул. Щорса, 46 e-mail: gal alex_frolova@mail.ru

 

Мельникова И. В., Фролова Г. А., Богданова С. А. Оценка блокирования D2/D3 рецепторов эглонилом на проявление тревожности самок белых крыс. - Используя методику "приподнятый крестообразный лабиринт", животных разделили на три группы с различным уровнем тревожности. В течение трех дней они получили инъекции сульпирида (1мг/кг). По истечении трех дней крыс тестировали повторно. Установлено анксиолитическое влияние антидепрессанта на проявление тревожности у животных с различным психоэмоциональным статусом.

Ключевые слова: депрессия, тревожность, рецепторы дофамина, сульпирид, антидепрессант.

 

Введение

Явление депрессии на сегодняшний день является актуальной биологической проблемой [3, 7, 13, 14]. Депрессию можно определить как психическое расстройство: тоскливое, подавленное настроение с сознанием собственной никчемности, пессимизмом, однообразием представлений, снижением побуждений, заторможенностью движений, различными соматическими нарушениями. Выйти из депрессии в ряде случаев можно с помощью различных психотерапевтических методик. Помогают справиться с депрессией и различные фармакологические препараты - прежде всего различные антидепрессанты [8].

Антидепрессанты - группа психотропных препаратов, воздействующих на депрессивный аффект. Впервые использование антидепрессантов (ипрониазида, класс ингибиторов МАО и имипрамина, класс трициклических антидепрессантов, ингибитора обратного захвата моноаминов смешанного типа) зафиксировано в 1957 году.

Фармакологические эффекты антидепрессантов осуществляются на уровне синапсов [3]. Два основных способа их работы - блокада распада медиаторов и их обратного захвата пресинаптической мембраной; и в том и в другом случаях отмечается повышение концентрации медиаторов (норадреналина, серотонина, дофамина) в синаптической щели и как следствие - их более продолжительная и высокая функциональная активность. В последние годы у ряда препаратов выявлена способность воздействовать непосредственно на рецепторы постсинаптической мембраны, в частности - изменение чувствительности рецепторов и их блокада. Реальное фармакологическое действие антидепрессантов значительно шире, однако с ним связаны, как правило, их побочные эффекты [13].

Одним из таких лекарственных средств является эглонил (сульпирид). Клинически сульпирид характеризуется как препарат с "регулирующим" влиянием на ЦНС, у которого умеренная нейролептическая активность сочетается с некоторыми антидепрессивными и стимулирующими свойствами [7]. Нейролептический эффект, возможно, объясняется тем, что препарат является антагонистом дофаминовых рецепторов. В психиатрической практике сульпирид используют главным образом в сочетании с другими нейролептиками и антидепрессантами при состояниях, сопровождающихся вялостью, заторможенностью, анергией, в том числе при галлюцинаторно-бредовых и аффективных (в основном репрессивных) расстройствах. Как активирующее средство используется при вялотекущей шизофрении.

Невзирая на тот факт, что сульпирид выявляет некоторое сходство с нейролептическими средствами, его отличает от них отсутствие высокого уровня побочных действий, а также то, что он обладает активирующим и энергизирующим действием (психомоторная стимуляция, повышение бодрости, настроения и более мотивированное поведение). Поэтому сульпирид является одним из первых представителей атипичных нейролептиков [6].

Эглонил специфически блокирует дофаминовые и серотониновые рецепторы. Проявляет преимущественное сродство к дофаминовым рецепторам D1 и D3 , но не тяготеет к рецепторам D 2 и D 4 .

Дофаминовые рецепторы относятся к метаботропному типу. В настоящее время известно по крайней мере пять основных подтипов этих рецепторов: D1, D2, D3, D4 и D5. На основе различий в молекулярном строении выделяют два основных рецепторных семейства. К первому ^^подобные рецепторы) относятся D1 и D5, ко второму ^2-подобные рецепторы) - D2, D3 и D4, соответственно. Исследования последних десятилетий [4, 9-11] позволили накопить большое количество сведений о характеристике дофаминовых рецепторов на молекулярно-биологическом уровне, однако изучение функциональной роли различных подтипов пока затруднено в связи с отсутствием веществ, специфически взаимодействующих с каждым из них (особенно это относится к D5 и D1 рецепторам).

D2 и D3 рецепторы принимают участие в регуляции процессов синтеза и высвобождения дофамина в экстраклеточное пространство.

Для постсинаптических (D1, D5, D4) рецепторов характерно существование объемной дофаминергической передачи.

Участие рецепторов D1 и D2 подтипа в контроле когнитивных, моторных, эмоциональных, нейроэндокринных функций, а также в патогенезе таких заболеваний как шизофрения, болезнь Паркинсона, поздняя дискинезия, гиперпролактинемия и ряда других постулирована достаточно давно и продолжает широко изучаться [2, 5, 12]. Предпочтительное лимбическое распределение D3 рецепторов, а также их функционирование наряду с D2 в качестве ауторецепторов, позволяет предполагать возможность вовлечения данного подтипа во многие физиологические и патологические процессы, которые ранее рассматривались как опосредуемые D2 рецептором. В частности, была показана роль D3 подтипа в контроле двигательной активности, состояния тревожности, а также участие в патогенезе шизофрении, болезни Альцгеймера.

Исходя из анализа областей распространения D3 и D4 подтипов рецепторов (лимбика и корковые регионы), возможно предположить их участие в контроле механизмов сознания и реализации эмоциональных реакций [1].

Функциональная роль D5 подтипа рецепторов в литературе не описана.

Работа является фрагментом комплексного психогенетического исследования механизмов индукции психической (поведенческой) депрессии на фоне эмоционального стресса различной этиологии и выраженности.

Целью данного фрагмента является оценка влияния блокирования D1/D3 рецепторов на проявление тревожности у животных с различным психоэмоциональным статусом.

 

Методика исследования

Исследование проводилось на 20 половозрелых беспородных самках белых крыс. Животные содержались в виварии группами по 6-7 особей. Пища и вода подавались без ограничений. Тестирование проводилось в дневное время в промежутке между 14 и 16 часами.

Все животные предварительно были протестированы в условиях "приподнятого крестообразного лабиринта" (ПКЛ) и разделены на три группы с высоким, средним и низким уровнями тревожности (УТ) согласно времени пребывания в открытом пространстве ПКЛ. После чего в течение трех дней они получили инъекции эглонила (1 мг/кг). По истечении трех дней крыс тестировали повторно.

В эксперименте фиксировались следующие поведенческие параметры: время пребывания крысы в открытом пространстве лабиринта, количество выходов в открытое пространство, количество выглядываний из закрытых рукавов ПКЛ, количество переходов между рукавами, количество актов стоек и количество фекальных болюсов [4].

Результаты обрабатывались общепринятыми методами математической статистики. Разделение популяции на группы с разным уровнем тревожности проводилось согласноправилу 0,678. Достоверность различий между группами контроля, а так же между опытными и контрольными значениями определялась с помощью непараметрического U-критерия Манна-Уитни.

 

Результаты и их обсуждение


Учитывая время пребывания на открытом пространстве ПКЛ исследуемая популяция была разделена на группы с разным уровнем тревожности следующим образом (рис. 1). Группа с низким УТ была представлена 6-ю самками, группы со средним и высоким уровнями тревожности были представлены 9-ю и 5-ю животными соответственно.

□ высокий УТ □ средний УТ □ низкий УТ

 

 

Рис. 1. Распределение исследуемой популяции (n=20) на группы с различными уровнями тревожности

 

Полная характеристика поведенческого профиля исследуемых животных представлена в табл. 1. Из нее видно, что животные с низким и средним УТ показывают максимальное количество повторных выходов в открытое пространство лабиринта (ри<0,05 относительно высокотревожных крыс). Количество выглядываний из закрытых рукавов ПКЛ у низкотревожных животных наименьшее в сравнении с высоко- (ри<0,01) и среднестревожными (ри<0,05) крысами. Ориентировочно-исследовательская активность, определяемая по количеству вертикальных стоек на открытом пространстве наблюдалась только у самок со средним УТ, что достоверно (ри<0,05) отличалось от аналогичного показателя низкотревожных животных.

Кроме того, установлен ряд корреляционных зависимостей между фиксируемыми поведенческими показателями. Так, между выходами в открытое пространство ПКЛ и временем пребывания в нем установлен коэффициент корреляции Як=0,54 (р<0,01). Между количественными значениями показателей выходов в открытое пространство и переходами между закрытыми рукавами установлено наличие прямой зависимости с коэффициентом Як=0,38 (р<0,05). Обнаружено наличие прямой зависимости между частотой повторных выходов на открытое пространство ПКЛ и количеством переходов между закрытыми рукавами (Як=0,52 (р<0,01)), частотой вертикальный стоек на открытом пространстве (Як=0,59 (р<0,01)).


Примечания:

1.     * и ** - разница статистически значима (ри<0,05) и (ри<0,01) соответственно в сравнении показателей условного контроля (средний уровень тревожности) с группами низкого и высокого уровня тревожности;

2.     •, •• - отличия достоверны (ри<0,05) и (ри<0,01) соответственно при сравнении показателей группы с низким и высоким уровнями тревожности.

 

На рис. 2-4 представлены результаты введения сульпирида на некоторые показатели поведения в приподнятом крестообразном лабиринте.

 

□ контроль □ сульпирид

300

 

 

250

 

 

200 Над


15о к

ад

 

ад 5г 100

 

 

50

 

 

0


 

 

 

 

 

39,0


 

 

 

 

 

121,6


 

 

 

 

 

103,8


 

 

 

 

 

201,0


 

 

 

 

 

160,2


 

 

 

 

 

258,8

Рис. 2. Влияние сульпирида на время пребывания крыс (n=20) в открытом пространстве

Примечание.


и


**


разница  статистически  значима  (ри<0,05)  и (ри<0,01)соответственно в сравнении с показателями контроля

Установлено, что антидепрессант сульпирид обладает выраженным анксиолитическим действием, увеличивая время пребывания на открытой части лабиринта у животных всех групп тревожности в контроле (см. рис. 2). Полученные данные противоречат имеющимся в литературе сведениям относительно анксиолитической активности данного препарата [4, 6, 8]. Так, С. Н. Мосолов [7] оценивает антитревожное действие сульпирида как "очень слабое" (1 по 5-ти балльной шкале).

Кроме того, обращает на себя внимание установленное сокращение в 4,6 раза в сравнении с контролем (ри<0,05) количества повторных выходов в открытое пространство ПКЛ у низкотревожных крыс (см. рис. 3).

 

] контроль □ сульпирид

3,5е о

т

р

к

кто


to

I о

to 2,5

2

to О

1,5

о to

з

н

ро

т

в о

с

to £

в

3


0,5


1,0


2,0


2,6


2,0


2,3


0,5

Рис. 3. Количество повторных выходов в открытое пространство лабиринта Примечание. * - разница статистически значима (ри<0,05) в сравнении с показателями контроля

Один из показателей тревожности в приподнятом крестообразном лабиринте - частота выглядываний из закрытых рукавов - существенно сократился во всех группах контроля (см. рис. 4).

Так, у низкотревожных животных данный показатель поведения сократился в 4,9 раза (ри<0,01) в сравнении с результатами контрольного тестирования и составил 1,3±0,62 выглядывания. У крыс со средним УТ в контроле частота выглядываний из закрытых рукавов сократилась в 2,7 раза (ри<0,01) с 9,6±0,61 до 3,6±1,02 выглядывания. Высокотревожные самки выявили снижение этого показателя поведения в ПКЛ почти в 2 раза (ри<0,05).

Ориентировочно-исследовательская активность животных не претерпела существенных изменений после блокирования D2/D3-рецепторов дофамина сульпиридом: достоверных отличий по количеству вертикальных стоек на открытом пространстве ПКЛ не обнаружено.

Кроме того, в группе крыс со средним УТ установлено отсутствие переходов между закрытыми рукавами лабиринта (ри<0,05). Такой эффект сульпирида, а так же сокращение количества повторных выходов в открытое пространство ПКЛ свидетельствуют о седативном действии сульпирида.

По частоте дефекаций достоверных отличий не обнаружено, что свидетельствует об отсутствии выраженного влияния на эмоциональный статус животных используемого антидепрессанта.

□ контроль □ сульпирид

to

о

to <3

 

 

 

 

 

>з а

 

 

 

to 10

 

 

8

 

 

6

 

 

4

О

to

I

tj

а 2


 

8,0 4,5


 

9,6 3,6


 

6,3


 

13

Рис. 4. Количество выглядываний из закрытых рукавов приподнятого крестообразного лабиринта

Примечание. * и ** - разница статистически значима (ри<0,05) и (ри<0,01) соответственно в сравнении с показателями контроля

Относительно изменения корреляционных связей следует отметить изменение направленности связи между временем пребывания на открытом пространстве ПКЛ и количеством повторных выходов в него. В опыте этот показатель составил Яоп= -0,39 (р<0,05). Такое изменение направленности корреляционной связи может свидетельствовать о нарушении согласования между системами в результате блокирования D2/D3-рецепторов дофамина сульпиридом, отвечающих за формирование этих видов поведенческих актов. Таким же эффектом используемого антидепрессанта можно объяснить отсутствие в опыте корреляционной связи между выглядываниями из закрытых рукавов и количеством вертикальных стоек на открытом пространстве. Кроме того, вследствие отсутствия после введения сульпирида таких поведенческих актов как переходы между закрытыми рукавами, невозможным становится установление корреляционных связей между этим показателем и частотой выходов на открытое пространство ПКЛ и выглядываний из закрытых рукавов.

Следует отметить так же появление корреляционных зависимостей между частотой выглядываний из закрытых рукавов, временем пребывания на открытом пространстве ПКЛ (Як= -0,32; Коп= -0,7 (р<0,01)) и количеством повторных выходов в открытое пространство (R=0,01; Яоп= 0,37 (р<0,05)).

 

Выводы

Антидепрессант сульпирид (эглонил), избирательно блокирующий дофаминовые D2/D3-рецепторы, обладает выраженным анксиолитическим эффектом независимо от исходного уровня тревожности животных.

 

Список литературы

1. Алексеенко О. В. Особенности дофаминергической регуляции развития экспериментальной тревожной депрессии у самцов мышей линии C57BL/67: Автореф. дис. ... канд. биол. наук / О. В. Алексеенко; Ин-т цитологии и генетики СО РАН. - Новосибирск,

Страницы:
1  2 


Похожие статьи

И Мельникова, Г Фролова, С Богданова - Оценка влияния блокирования d2 d3 рецепторов эглонилом на проявление тревожности самок белых крыс