А Б Ересько, В С Толкунов, С В Толкунов - Синтез производных - страница 1

Страницы:
1  2 

18. Лобачев В.Л. Кинетика окисления диэтилсульфида в системе B(OH)3 - H2O2/H2O / В.Л. Лобачев, Г.П. Зимцева, Я.В. Матвиенко, Е.С. Рудаков // Теорет. и эксперим. химия. — 2007. — Т. 43, № 1. — С.38-42.

19. Савелова В. А. Нуклеофильная реакционная способность пероксигидрокарбонат- и пероксокарбонат-ионов по отношению к 4-нитрофенилдиэтилфосфонату / В.А. Савелова, Ю.С. Садовский, Т.М. Соломойченко, Т.М. Прокопьева, В.В. Космынин, Ж.П. Пискунова, К.А. Бантон, А.Ф. Попов // ТЭХ. — 2008. — T. 44, № 2. — C. 98-104.

20. Мицеллообразование, солюбилизация и микроэмульсии. / Под ред. К.Л. Мителла. — М.: Мир, 1980. — 598 с.

21. Вахитова Л.Н. Нуклеофильная реакционная способность пероксид-аниона в водно-спиртовых растворах в присутствии детергентов / Л.Н. Вахитова, А.В. Скрыпка, К.В. Богуцкая, Н.А. Таран, А.Ф. Попов // Теорет. и эксперим. химия. — 2007. — Т. 43, № 6. — С. 358-363.

22.   Симаненко Ю.С. Мицеллярные эффекты катионных детергентов в реакциях расщепления субстратов-экотоксикантов гидроксид-ионом / Ю.С. Симаненко, А.Ф. Попов, Т.М. Прокопьева, Е.А. Карпичев, И .А. Белоусова, В.А. Савелова //ТЭХ. — 2002. — T. 38,

№ 4. — C. 238-244.

23.   Вахитова Л.Н. Кинетические закономерности мицеллярного катализа в реакции дефосфорилирования пероксид-анионом / Л.Н. Вахитова, К.В. Матвиенко, А.В. Скрыпка, Н.А. Таран, Н.Г. Разумова, А.Ф. Попов, В.А. Савелова // ЖОрХ. — 2009. — Т. 45. — Вып. 8. — С. 1143-1151.

24. Pizer Richard Peroxoborates. Interaction of boric acid and hydrogen peroxide in aqueous solution / Pizer Richard, Tihal Cherryl. // Inorg. Chem. — 1987. — Vol. 26, № 21. — P. 3639-3642.

© Вахитова Л.Н., Матвиенко К.В., Лахтаренко Н.В., Таран Н.А., Скрыпка А.В., Попов А.Ф., 2011

 

Надійшла до редколегії 11.11.2010

 

 

 

УДК 547.728.1'892'23

 

А.Б. Ересько, В.С. Толкунов, С.В. Толкунов (ИнФОУ им. Л.М. Литвиненко НАН Украины)

 

 

СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ 3-К-8-МЕТИЛ-1-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-3,5-ДИГИДРО-4#-[1]БЕНЗОФУРО[2,3-0][1,2]ДИАЗЕПИН-4-ОНОВ

Синтезирована    серия    неизвестных    ранее 3-Я-8-метил-1-(4-метилфенил)-3,5-дигидро-4Н-[1 ]бензофуро[2,3-d][1,2]диазепин-4-онов взаимодействием 8-метил-1-(4-метилфенил)-3,5-дигидро-4Н-[1]бензофуро[2,3^][1,2]диазепин-4-она с алкилирующими реагентами типа алкил - и фенацилгалогенидов.

Ключевые слова: 8-метил-1-(4-метилфенил)-3,5-дигидро-4Н-[ 1 ]бензофуро[2,3-d][ 1,2]диазепин-4-оны, алкилирование, алкилгалогениды, фенацилгалогениды, молекулярное моделирование, РМ6, B3LYP/6-31G(d,p).

В последнее время вещества, которые могут связываться с АМРА (а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолопропионат)-рецепторами, привлекают внимание исследователей как новые лекарственные средства для лечения ряда таких нейродегенеративных и психоневрологических заболеваний как эпилепсия, депрессия, рассеянный склероз, возрастные нарушения памяти [1­3]. Среди различных типов лигандов АМРА-рецепторов особый интерес вызывают так называемые негативные аллостерические модуляторы [4,5], основные представители которых относятся к классу 2,3-бензодиазепинов (рис. 1): (R)-1-(4-аминофенил)-4-метил-7,8-метилендиокси-5Н-2,3-бензодиазепин


На основе систематических исследований 3-D структуры широкого ряда производных 2,3-диазепинов с известной биологической активностью предложена модель фармакофора, который обеспечивает эффективное связывание с активным центром АМРА-рецептора [7]. Для взаимодействия с АМРА лиганд должен содержать в своей структуре как минимум два гидрофобных центра, один ароматический фрагмент и один акцептор водородной связи.

В соответствии с указанной моделью для бензофуро-2,3-диазепин-4-она гидрофобный центр представлен бензофурановым фрагментом, ароматический центр — 4-метил-фенильным заместителем в положении 1 диазепинового кольца, акцептор водородной связи — амидный фрагмент. Если дальнейшая модификация этой базовой структуры будет сопровождаться сохранением указанных особенностей, можно ожидать высокую биоактивность новых соединений на ее основе.

Предлагаемая в данной работе концепция структурной оптимизации базового диазепинона заключается в следующем: неизменный 4-метил-фенильный заместителель и бензофурановый фрагмент, и одновременное введение в диазепиновое кольцо липофильного фрагмента (N-алкильных и N-ацильных функциональных групп). Тем самым мы оптимизируем 3-D структуру акцептора водородной связи, увеличиваем липофильность соединения, что в совокупности должно обеспечить его биоактивность.

Целью данной работы является исследование путей синтеза новых фармацевтически ценных N-замещенных 2,3-диазепинонов на основе 8-метил-1 -(4-метилфенил)-3,5-дигидро-4/-/-[1 ]бензофуро[2,3-3][1,2]диазепин-4-она, а также изучение влияния заместителей на геометрию и электронное строение диазепинонового кольца.

 

Результаты и обсуждение

Исходный 8-метил-1 -(4-метилфенил)-3,5-дигидро-4/-/-[1 ]бензофуро[2,3-3] [1,2]диазепин-4-он (1) получен циклизацией метилового эфира 2-(4-метилфенил)-6-метилбензофуран-3-уксусной кислоты гидразин гидратом [8]. Для установления оптимальных условий введения в диазепиноновое кольцо липофильного заместителя в третье положение в работе использовали алкилирующие реагенты с различной реакционной способностью. Для получения N-алкильных производных использовали соответствующие галогеналканы. 4-Метокси фенацилбромид и N-хлороацетил пирролидин обладающие более высокой реакционной способностью, позволяют получить N-ацильные производные базового диазепин-4-она.

Взаимодействие 8-метил-1 -(4-метилфенил)-3,5-дигидро-4/-/-[1 ]бензо-фуро[2,3-d][1,2]диазепин-4-она (1) с 4-метокси фенацилбромидом и N-хлороацетил пирролидином происходит в присутствии поташа в среде диметилформамида (метод В). Реакционная способность галогеналканов существенно ниже. Поэтому их использование будет оптимальным в системе диметилсульфоксид / водный раствор гидроокиси натрия с применением катализатора межфазного переноса — тетрабутиламмоний бромида (метод А).

Данный подход позволяет получать N-замещенные производные 8-метил-1 -(4-метилфенил)-3,5-дигидро-4/-/-[1 ]бензофуро[2,3-d][1,2]диазепин-4-она с выходами до 98 % и спектроскопической чистотой.

3   R = Et L=^och3

4    R = Bu                6 r ^

Схема 1

 

Молекулярная геометрия и параметры электронного строения диазепинонов 1-6 исследованы квантово-химически. Оптимизация молекулярной геометрии объектов выполнена с помощью программного пакета МОРАС2009 [9] полуэмпирическим методом РМ6 [10] с использованием RHF-гамильтониана. При оптимизации структурных элементов объектов использовали процедуру Eigenvector Following. Параметры молекулярной геометрии рассчитаны с граничной нормой градиента 0,01. Также с помощью комплекса Gaussian03 [11] рассчитаны параметры молекулярной геометрии диазепинов методом B3LYP [12-14] с базисным набором 6-31G(d,p). Полученные таким образом стационарные точки были определены как минимумы (со всеми реальными частотами) путем вычисления аналитических гармонических колебательных частот на уровне B3LYP/6-31G(d,p).

На рисунке 2 представлена схема обозначения атомов основных структурных фрагментов диазепинонов, а на рисунке 3 — полученная методом B3LYP/6-31G(d,p) 3-Э-модель соединения 2. Параметры молекулярной геометрии и электронной структуры соединений 1-6 представлены в таблице 1, энергетические характеристики и параметры электронного строения — в таблице 2.

Конфигурация бензофуранового фрагмента диазепинонов 1-6 является планарной. Плоскость бензольного кольца 4-метилфенильного заместителя ориентирована под углом 40 - 50 ° к плоскости диазепинового фрагмента (торсионный угол N(2)-C(1)-C(1')-C(2') в Таблице 1). Таким образом, структурная модификация исходного диазепинона 1 в положении 3 диазепинонового кольца не влияет на конфигурацию и взаимное расположение бензофуранового и 4-метил-фенильного фрагментов, но приводит к изменению конформации самого диазепинонового цикла.


8

 

15


 

 

9


 

 

14


N

 

13

1


1'


18

N—CH2 3 R

2

 

Г4'

16 CH3

 

 

Рис. 2. Схема обозначения атомов                   Рис. 3. Равновесная конфигурация

основных структурных фрагментов              диазепинона 2, полученная методом


диазепинов 2-6 B3LYP/6-31G(d,p)

Рассчитанная величина дипольного момента увеличивается в ряду исследуемых диазепинов 4 < 3 < 2 < 1 < 6 < 5. Следует отметить, что введение алкильных заместителей в положение 3 диазепинонового кольца соединения 1 приводит к уменьшению суммарного дипольного момента, а фенацильные заместители — к его увеличению. Природа заместителя слабо влияет на величину рассчитанного потенциала ионизации (IP) полученных производных (Таблица 2).

 

Экспериментальная часть

Спектры 1Н ЯМР регистрировали на приборе Вгикег Дуапее II 400 (400 МГц) - растворитель DMSO-D^ внутренний стандарт - тетраметилсилан.

Метод получения 3^-8-метил-1-(4-метилфенил)-3,5-дигидро-4Н-[1 ]бензофуро[2,3-3][1,2]диазепин-4-онов (2-6)

Метод А: Растворяют исходный 8-метил-1-(4-метилфенил)-3,5-дигидро-4/-/-[1]бензофуро[2,3-й] [1,2]диазепин-4-он (1 ммоль) в диметилсульфоксиде (4 мл), добавляют раствор гидроксида натрия (5.5 ммоль) в воде (3 мл), тетрабутиламмоний бромид (0.1 ммоль) и соответствующий алкил галогенид (1.3 ммоль). Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре 10­12 часов. Продукт, выпавший из реакционной массы, фильтруют, промывают хорошо водой, сушат.

Метод Б: Растворяют исходный 8-метил-1-(4-метилфенил)-3,5-дигидро-4/-/-[1]бензофуро[2,3-й] [1,2]диазепин-4-он (1 ммоль) в диметилформамиде (3 мл), добавляют поташ (1.3 ммоль) и соответствующий алкилирующий реагент (1.3 ммоль). Реакционную массу перемешивают при 80 °С 6 часов, охлаждают, разбавляют водой (20 мл). Выпавший продукт фильтруют, промывают хорошо водой, сушат.

3,8-диметил-1 -(4-метилфенил)-3,5-дигидро-4Н-[1 ]бензофуро[2,3-3][1,2] диазепин-4-он (2)

Алкилирующий реагент: метилйодид

Выход: 62 %, т.пл. 190-192 °С, 1Н ЯМР (5, м.д.): 2.43 (е, 3Н, 4'-СН3), 2.51 (е, 3Н, 8-СН3), 3.46 (е, 3Н, N-CH3), 3.65 (е, 2Н, СН2), 7.18 (д, 1Н, J = 8 Hz, Н-7), 7.24 (д, 2Н, J = 8 Hz, Н-3',5'), 7.33 (е, 1Н, Н-9), 7.65 (д, 2Н, J = 8 Hz, Н-2',6'), 7.71 (д, 1Н, J = 8 Hz, Н-6). C20H18N2O2, вычислено (%): С 75.45; Н 5.70; N 8.80; O 10.05; найдено (%): С 75.38; Н 5.74; N 8.72.

3-этил-8-метил-1 -(4-метилфенил)-3,5-дигидро-4Н-[1 ]бензофуро[2,3-3][1,2] диазепин-4-он (3)

Алкилирующий реагент: этилбромид

Выход: 55 %, т.пл. 122-124 °С, 1Н ЯМР (5, м.д.): 1.26 (т, 3Н, J = 8 Hz, N-CH2-СН3), 2.44 (е, 3Н, 4'-СН3), 2.51 (е, 3Н, 8-СН3), 3.61 (е, 2Н, СН2), 3.92 (квт, 2Н, J = 8 Hz, N-CH2-CH3), 7.18 (д, 1Н, J = 8 Hz, Н-7), 7.24 (д, 2Н, J = 8 Hz, Н-3',5'), 7.33 (е, 1Н, Н-9), 7.66 (д, 2Н, J = 8 Hz, Н-2',6'), 7.71 (д, 1Н, J = 8 Hz, Н-6). C21H20N2O2, вычислено (%): С 75.88; Н 6.06; N 8.43; O 9.63; найдено (%): С 75.80; Н 6.12; N 8.38.

3-бутил-8-метил-1 -(4-метилфенил)-3,5-дигидро-4/-/-[1]бензофуро[2,3-й] [1,2]диазепин-4-он (4)

Алкилирующий реагент: бутилбромид

Выход: 93 %, т.пл. 100-101 °С, 1Н ЯМР (5, м.д.): 0.93 (т, 3Н, J = 8 Hz, N-CH2-СН2-СН2-СН3), 1.30 (гепт, 2Н, J = 8 Hz, N-CH2-CH2-CH2-CH3), 1.65 (пент, 2Н, J = 8 Hz, N-CH2-CH2-CH2-CH3), 2.43 (е, 3H, 4'-CH3), 2.51 (е, 3H, 8-CH3), 3.60 (е, 2Н, СН2), 3.90 (т, 2Н, J = 8 Hz, N-CH2-CH2-CH2-CH3), 7.18 (д, 1Н, J = 8 Hz, Н-7), 7.23 (д, 2Н, J = 8 Hz, Н-3',5'), 7.32 (е, 1Н, Н-9), 7.65 (д, 2Н, J = 8 Hz, Н-2',6'), 7.70 (д, 1Н, J = 8 Hz, Н­

Страницы:
1  2 


Похожие статьи

А Б Ересько, В С Толкунов, С В Толкунов - Синтез производных