А Н Беловол - Энергетический метаболизм миокарда при сердечной недостаточности и возможности медикаментозной коррекции - страница 1

Страницы:
1  2  3 

Энергетический метаболизм миокарда при сердечной недостаточности и возможности медикаментозной коррекции (часть 2)

Беловол А.Н., чл-кор. АМН Украины, д.мед.н., профессор, Князькова И.И., д.мед.н., кафедра внутренней медицины № 1 и клинической фармакологии Харьковского национального медицинского университета

 

Расстройство процессов утилизации субстрата, ведущее к перебоям в работе сердца при СН, может быть обусловлено нарушением захвата субстрата, его окисления или тем и другим. Кроме того, расстройство процессов утилизации субстрата может возникать и вследствие изменения соотношения жирных кислот (60-90%) и глюкозы (10-40%), используемых в синтезе АТФ. Хотя данные исследований, посвященных изучению процессов утилизации субстрата при СН, весьма противоречивы, большинство из них все же свидетельствует о том, что на ранних стадиях СН утилизация жирных кислот не меняется или незначительно усиливается [1,2], однако при выраженной СН активность этого процесса резко падает [3]. Данные по метаболизму глюкозы также неоднозначны, но многими исследованиями доказано, что уже на ранних стадиях СН его интенсивность начинает нарастать [4]. При прогрессировании СН кардиомиоциты приобретают резистентность к инсулину и утилизация глюкозы нарушается. Однако эти данные достаточно сложно интерпретировать, поскольку при СН в сыворотке крови повышается содержание свободных жирных кислот (СЖК), глюкозы и инсулина. Вследствие этого достаточно сложно отличить истинные нарушения обмена веществ в сердечной мышце от изменений, отражающих общий метаболический дисбаланс в организме [5].

Продемонстрировано, что при СН смещение миокардиального метаболизма с преимущественной утилизацией жирных кислот в сторону окисления углеводов может улучшить сократительную функцию сердечной мышцы, способствуя замедлению прогрессирования СН и повышению выживаемости пациентов [6]. Точки терапевтического воздействия, прерывающего порочный круг, приводящий к развитию инсулинорезистентности при СН, представлены в таблице 1.


Таблица 1. Медикаментозная метаболическая модификация инсулинорезистентности при


 

гуанозинмонофосфата (например, силденафил и другие ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа)

Уменьшение потребности клеток в энергии АТФ

в-блокаторы, ранолазин и сердечная ресинхронизирующая терапия

Несмотря на преимущества указанных терапевтических вмешательств в отношении метаболизма миокарда, клинических исследований в этом направлении недостаточно, а в показаниях к назначению перечисленных препаратов не внесена инсулинорезистентность при СН.

Нейрогуморалные модуляторы.

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС). РААС играет важную роль в патогенезе СН. Установлено, что активность и экспрессия гена АПФ в миокарде, а также локальный синтез ангиотензина II и альдостерона возрастают при СН [8,9]. Показано, что стойкая активация компонентов РААС способствует изменению сигнального пути инсулин/IGF-! и образованию свободных радикалов кислорода (ROS), что ведет к эндотелиальной дисфункции, появлению резистентности к инсулину [10]. Так, длительная стимуляция альдостерона вызывает деградацию субстрата-1 инсулинового рецептора (IRS-1, insulin receptor substrate-1) и возникновение инсулинорезистентности [11]. Кроме того, в популяции пациентов с СН увеличение содержания альдостерона в плазме крови ассоциируется с инсулинорезистентностью [12]. Таким образом, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов к ангиотензину II и ингибиторы минералокортикоидных рецепторов могут оказать благоприятное влияние на метаболизм глюкозы и тем самым восстанавливать чувствительность тканей к инсулину [13]. Продемонстрировано, что у больных СН ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов к ангиотензину II значительно снижают заболеваемость сахарным диабетом 2 типа [14, 15]. При post hoc анализе установлено, что эналаприл предупреждает сахарный диабет у пациентов с инсулинорезистентностью (содержание глюкозы в плазме крови натощак > 6,1 ммоль/л) [14]. В эксперименте [16,17] отмечены протективные эффекты ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов к ангиотензину II в отношении в-клеток поджелудочной железы.

Избыточная адренергическая активность. Впервые повышение плазменных уровней норадреналина у больных с СН описано Chidsey и соавт. в 1962 году. Установлена прямая корреляционная связь между увеличенным содержанием норадреналина в плазме крови и степенью тяжести СН [18]. Причем наиболее высокие концентрации норадреналина наблюдались при тяжелой нелеченной СН, что позволило предположить его компенсаторную роль, направленную на поддержание артериального давления при прогрессирующей СН [19]. В эксперименте [19] у собак с хронической СН отмечено увеличение содержание норадреналина в плазме крови и концентрации СЖК, инсулина и глюкозы, указывающих на значение адренергической активации в развитии инсулинорезистентности. Последующие исследования позволили установить, что при кратковременной стимуляции в-адренорецепторов возрастает утилизация глюкозы, гликолиз и окисление глюкозы. Активация протеинкиназы А и Ca2+-кальмодулин-зависимой киназы агонистом адренергических рецепторов адреналином приводит к быстрому увеличению активности фосфофруктокиназы и протеинкиназы Akt [20]. Кроме того, адреналин также увеличивает поглощение ионов Ca митохондриями, и активирует пируватдегидрогеназу и другие ферменты цикла трикарбоновых кислот. Длительное увеличение содержания катехоламинов в крови, часто наблюдаемое у пациентов с СН, противодействует реализации эффектов инсулина, способствует липолизу и повышению уровней циркулирующих СЖК, развитию инсулинорезистентности [21]. Это действие частично опосредуется ингибированием по принципу отрицательной обратной связи либо рецепторов инсулина [20] или субстрата-1 инсулинового рецептора [22].

Р-адреноблокаторы опосредованно ингибируют окисление СЖК. Продемонстрировано, что у пациентов с ХСН долговременная терапия в-адреноблокаторами улучшает выживаемость и функцию левого желудочка [23-26]. После лечения в-блокаторами с помощью неинвазивных исследований [27,28] выявлено значительное снижение окислительного метаболизма и улучшениеработоспособности сердца у пациентов с ХСН. Причем, последний может быть результатом «переключение» утилизации субстратов с жирных кислот на глюкозу [28,29]. Так, через 3 месяца лечения метопрололом наблюдалось улучшение функции ЛЖ и усиление процессов утилизации глюкозы [30]. В то же время у пациентов с ХСН III функционального класса через 3 месяца терапии карведилолом отмечено снижение утилизации сердцем СЖК на 57% [28]. При этом у 8 из 9 пациентов отмечена тенденция к росту утилизации глюкозы, не достигшая, однако достоверных различий. С помощью позитронно-эмиссионной томографии с 11С-ацетатом установлено, что в-блокаторы также угнетают скорость окислительного метаболизма в миокарде. В проспективном исследовании [31] проведено прямое сравнение метаболических эффектов метопролола и карведилола у 11 больных ХСН. Период наблюдения составил 4 месяца. Гемодинамические эффекты препаратов были сопоставимы. Однако лечение карведилолом приводило к уменьшению уровня циркулирующих СЖК, снижению утилизации миокардом СЖК и усилению утилизации глюкозы [25,31]. Указанные изменения энергетики миокарда могут быть потенциальным механизмом снижения потребления миокардом кислорода и повышения энергоэффективности, который вносит вклад в реализацию положительных эффектов в-адреноблокаторов при лечении пациентов с СН.


Понимание того обстоятельства, что нарушение метаболизма кардиомиоцитов играет важную роль в патогенезе ХСН, предопределило развитие нового направления в лечении этого синдрома - миокардиальной цитопротекции. Соединения, оптимизирующие утилизацию кислорода и обмен энергетических субстратов в кардиомиоцитах, получили название миокардиальных цитопротекторов. Метаболические лекарственные средства обладают двумя принципиальными особенностями, пренебрежение которыми может привести к потере их клинической эффективности. Во-первых, от их концентрации в соответствующих тканях зависят не только выраженность эффекта, но и само качество действия, то есть при значительном повышении в биологических средах концентрации таких веществ развиваются эффекты, не наблюдавшиеся при их физиологических концентрациях. Во-вторых, из-за определенной инертности метаболизма для получения соответствующего клинического эффекта обычно требуется достаточно длительное время. В большинстве клинических ситуаций метаболические средства играют вспомогательную роль, но если нарушения метаболизма являются основным патогенетическим механизмом, они становятся основой лечения [32]. Классификация метаболических препаратов по механизму действия представлена в таблице 2.


Парциальные ингибиторы в-окисления жирных кислот или p-FOX-ингибиторы (partial fatty and oxidation inhibitors)

Триметазидин

Ингибирование в-окисления жирных кислот, блокирование длинноцепочечной 3-кетоацил-КоА тиолазы, активация фосфатидилинозитол синтазы

 

Ранолазин

До конца не ясен, возможно ингибирование в-окисления жирных кислот, блокирование медленно инактивируемых натриевых каналов

 

Мельдоний

Ингибирование

бутиробетаингидроксилазы, снижение синтеза карнитина в печени и его доступности для кардиомиоцитов

Стимуляторы пируватдегидрогеназы

Дихлорацетат

Стимуляция пируватдегидрогеназы

 

L-карнитин

Выведение из митохондрий ацетил-КоА, стимуляция пируватдегидрогеназы, ингибирование карнитин-пальмитоилтрансферазы-1 (рис.2)

Препараты с прочими механизмами действия

Инозин

Метаболизм до рибозо-5-фосфата, активацияобмена глюкозы через пентозный цикл, повышение активности ряда ферментов цикла Кребса

 

Кокарбоксилаза

Уменьшение количества а-кетокислот, уменьшение ацидоза

 

Фосфокреатинин

Физиологические эффекты креатинфосфата

 

Коэнзим Q10

Перенос электронов в митохондриях, антиоксид антный

Регуляторы поступления субстратов в кардиомиоциты.

Одной их ранних стратегий модуляции метаболизма жирных кислот была стабилизация поступления жирных кислот и глюкозы к сердцу. В 1960-е годы вводится одно из первых фармакологических средств - глюкозо-инсулин-калиевая смесь (ГИК) для улучшения процессов энергообмена в сердечной мышце при остром инфаркте миокарда [34]. Применение ГИК смеси приводило к увеличению потребления глюкозы, синтеза гликогена, уменьшало высвобождение адипозоцитами СЖК [35]. Так, в ранних экспериментальных исследованиях на моделях животных с инфарктом миокарда после инфузии ГИК установлено благоприятное влияние на метаболизм миокарда, наряду с уменьшением размера инфаркта и улучшением постишемического восстановления [36]. В 1962 году SodiPollares D. в небольшом нерандомизированном исследовании показал, что применение ГИК смеси улучшало раннюю выживаемость больных с острыми формами ИБС. Это же подтвердили более поздние проспективные рандомизированные исследования ECLA (Estudios Cardiologicos Latinoamerica) [37] и GIPS-1 (Dutch Glucose-Insulin-Potassium Study 1) [38], в которых отмечено существенное снижение смертности у больных, перенесших инфаркт миокарда, на фоне введения ГИК. Однако в исследовании GIPS 2 [38] не отмечено преимуществ ГИК смеси в отношении смертности и размера инфаркта миокарда [37,38]. В крупномасштабном рандомизированном исследовании CREATE-ECLA (Clinical Trial of Reviparin and Metabolic Modulation in Acute Myocardial Infarction Treatment Evaluation-Estudios Cardiologicos Latinoamerica ) [39] по оценке влияния ГИК на смертность у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST польза ГИК не подтвердилась. В исследовании OASIS-6 (Organization for the Assessment of Strategies for Ischemic Syndromes-6), проводившемся в то же время что и CREATE-ECLA, также была запланирована оценка эффективности инфузии

ГИК у 8000 пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. Однако после рандомизации 2748 участников испытание ГИК было досрочно прекращено после опубликования результатов CREATE-ECLA. Данные исследования OASIS-6 подтвердили неэффективность данного вмешательства в течение первых 30 суток от начала заболевания и не отметили какой-либо пользы при дальнейшем наблюдении до 6 месяцев. Объединенные данные OASIS-6 и CREATE-ECLA также не выявили влияния ГИК на какую-либо важную клиническую конечную точку в течение 30 суток наблюдения. Более того, инфузия ГИК сопровождалась большим уровнем смертности и комбинации смертности с СН в первые 3 суток испытания [40]. Среди независимых предикторов ранних неблагоприятных событий выявлены уровни гликемии, калия и нагрузка жидкостью, более часто встречавшиеся в группе лечения ГИК. Отсутствие преимуществ и даже неблагоприятные эффекты ГИК, могут быть объяснены следующим образом. Гипоксия блокирует включение пировиноградной кислоты в цикл Кребса; накапливаясь, она не окисляется, а превращается в молочную кислоту. Развивается лактатзависимый внутриклеточный ацидоз и ишемическое повреждение [41]. Гипергликемия - другое потенциально неблагоприятное влияние ГИК терапии, при которой перегрузка глюкозой может усугубить ишемическое повреждение [34]. Кроме того, в большинстве работ, включающих в курс лечения назначение ГИК, была выявлена существенная зависимость эффекта от дозы вводимого препарата, что, естественно, осложняло его применение.

в-блокаторы (см.выше) и никотиновая кислота - часто назначаемые препараты при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. При приеме в-блокаторов отмечается улучшение сократимости левого желудочка [41], в то время как никотиновая кислота назначается с целью реализации антиатерогенных свойств [42]. В то же время и в-блокаторы и никотиновая кислота уменьшают концентрацию циркулирующих жирных кислот. К развитию антиишемического эффекта приводит уменьшение липолиза и опосредованное торможение окисления жирных кислот в миокарде при возрастании утилизации глюкозы [42-44]. В клинических исследованиях у пациентов с ИБС и СН, показано, что лечение и в-блокаторами и никотиновой кислотой приводит к улучшению функции сердца без увеличения потребления кислорода [45,46].

Терапия, влияющая на поступление жирных кислот.

Кроме коррекции доставки субстратов к сердцу, более прямым направлением модуляции метаболизма жирных кислот является контроль доставки жирных кислот в митохондрии. Митохондриальное окисление длинноцепочечных жирных кислот последовательно осуществляют карнитин-пальмитоилтрансфераза типа 1 (КПТ-1) наружной мембраны митохондрий и КПТ типа 2 (КПТ-2) [47]. Фермент КПТ-1 является мишенью группы лекарственных препаратов, известных как ингибиторы КПТ-1 (этомоксир, оксфеницин и пергексилин) [38]. Все три препарата ингибируют активность КПТ-1. Для этих лекарственных средств характерен сложный механизм действия, а общим свойством является частичное подавление утилизации жирных кислот и усиление процессов утилизации глюкозы [47]. В экспериментальных работах препараты увеличивали окисление глюкозы в ишемизированном миокарде, улучшали функцию сердца после реперфузии [48]. В эксперименте продемонстрированы благоприятные эффекты этомоксира у животных. Lopaschuk и соавт. [49] показали, что этомоксир улучшает окисление глюкозы и сердечной функции, предохраняя сердце от ишемического и реперфузионного повреждения миокарда. В то же этоксимер индуцировал гипертрофию миокарда, что ограничивает клиническое изучение данной группы препаратов [50].

В эксперименте установлено, что в ишемизированных сердцах крыс этомоксир уменьшает потребление миокардом О2, поддерживает сократительную функцию левого желудочка [38]. Этомоксир достаточно хорошо изучен в экспериментальных работах. В то же время клинические данные ограничены несколькими исследованиями. В открытом неконтролируемом исследовании, включавшем больных ХСН II и III функционального класса (NYHA) отмечено, что этомоксир улучшает фракцию выброса левого желудочка, минутный объем сердца при максимальной физической нагрузке [51] и клинический статус пациентов. В то же время исследование ERGO (Etomoxir for the Recovery of Glucose Oxidation) [52] было прекращено досрочно из-за наблюдаемой токсичности, связанной с необратимым влиянием на окисление жирных кислот [52].

Хотя исследования по этомоксиру касались лечения СН, его антиангинальные свойства еще предстоит оценить. Пергексилин появился в 1970-е годы в качестве антиангинального препарата, эффективного в отношении симптомов стенокардии и повышения толерантности к физической нагрузке [53]. Продемонстрирована эффективность кратковременной терапии препаратом при лечении стенокардии и СН [38]. В рандомизированном контролируемом исследовании, включавшем 56 пациентов с СН, 8-недельная терапия с добавлением пергексилина приводила к улучшению фракции выброса левого желудочка и максимального потребления кислорода (V02 макс) [38]. Предполагается, что пергексилину свойственны клинические преимущества, однако его использования в лечении сердечно-сосудистых заболеваний и сердечной недостаточности ограничено.

Другим подходом к ингибированию КПТ-1 и подавлению утилизации митохондриями жирных кислот является ингибирование малонил КоА декарбоксилазы (MCD). Малонил КоА декарбоксилазы отвечает за деградацию малонил КоА, мощного эндогенного обратимого ингибитора КПТ-1 [47]. Экспериментально установлено, что фармакологические ингибиторы малонил КоА декарбоксилазы увеличивают содержание малонил КоА в сердце, что опосредованно ингибирует КПТ-1 и уменьшает окисление жирных кислот [54]. Stanley и соавт. [55] показали, что ингибирование малонил КоА декарбоксилазы CBM-301940 ассоциируется с 4-кратным увеличением концентрации малонил КоА, 87%-ным снижением скорость окисления жирных кислот, а также 50%-ным уменьшением образования лактата. В исследовании Dyck и соавт. [54] у мышей с отключенным геном малонил КоА декарбоксилазы наблюдался более низкий уровень окисления жирных кислот, большее окисление глюкозы, наряду с улучшением функции сердца во время и после ишемии. Эти данные позволяют предположить, что возможным направлением энергетической оптимизации метаболизма может быть ингибирование малонил КоА декарбоксилазы . Однако, клинические исследования с использованием этого подхода не проводились.

Парциальные ингибиторы Р-окисления жирных кислот или p-FOX-ингибиторы

Окисление СЖК подавляет митохондриальное окисление глюкозы. Следовательно, блокируя окисление СЖК, можно добиться значительной активации окисления глюкозы. Прямое ингибирование окисления жирных кислот может быть достигнуто посредством влияния на ферменты в-окисления жирных кислот, в частности, ингибирования тиолазы длинноцепочечного 3-кетоацил КоА (3-КАТ) в митохондриях ишемизированного миокарда. Подобное вмешательство ведет к уменьшению участия жирных кислот в энергообмене и образовании АТФ и увеличению использования для этих целей глюкозы, что сопровождается уменьшением потребления 02; уменьшением образования молочной кислоты и ионов водорода (уменьшение внутриклеточного ацидоза), при отсутствии изменений центральной гемодинамики и коронарного кровотока [56]. Это в итоге оптимизирует энергетический обмен функционирующего миокарда. Одним из наиболее изученных ингибиторов 3-КАТ является триметазидин. Этот препарат путем селективного ингибирования митохондриальной 3-кетоацил-КоА-тиолазы (3-КАТ) и, возможно, карнитин-пальмитол-трансферазы-1 (КПТ-1) уменьшает окисление жирных кислот и стимулирует использование глюкозы [57]. Под действием триметазидина в условиях дефицита 02 восстанавливается сопряжение гликолиза и окислительного декарбоксилирования, уменьшается внутриклеточный ацидоз, увеличивается количество пирувата, трансформирующегося в ацетил-КоА, что в конечном итоге приводит к возрастанию продукции АТФ [58].

В исследовании TACT (The Trimetazidine in Angina Combination Therapy) назначение триметазидина дополнительно к нитратам пролонгированного действия или в-адреноблокаторам приводило к уменьшению частоты и продолжительности приступов стенокардии и увеличению продолжительности выполняемой физической нагрузки при велоэргометрии [59 В Кокрановском обзоре [60] проанализированы рандомизированные клинические исследования, в которых сравнивался сравнению триметазидин с плацебо или другими антиангинальными препаратами у пациентов со стабильной стенокардией напряжения. Продемонстрировано, что триметазидин является эффективным средством для лечения стабильной стенокардии по сравнению с плацебо, как отдельно, так и в комбинации с традиционными антиангинальными препаратами. Кроме того,в исследовании TRIMPOL II (Second Trimetazidine in Poland), триметазидин увеличивал объем выполненной работы, время до появления депрессии сегмента ST на 1 мм и развития симптомов стенокардии у пациентов, находящихся на лечении метопрололом, с выявлением преимуществ даже после чрескожного коронарного вмешательства [61].

В ряде исследований отмечено, что триметазидин оказывает благоприятное влияние на клиническое течение СН [62-65]. В мета-анализе [66] 17 рандомизированных контролируемых клинических исследований с участием 955 пациентов с хронической СН, установлено, что назначение триметазидина улучшает функцию сердца при СН как ишемического, так и неишемического генеза, а также уменьшает выраженность клинической симптоматики. Более того, прием триметазидина ассоциируется с достоверным снижением смертности (ОР 0,29 при 95% ДИ от 0,17 до 0,49, р<0,01), а также частоты сердечно-сосудистых событий и госпитализаций (ОР 0,42 при 95% ДИ от 0,30 до 0,58, р<0,01). Полученные результаты свидетельствуют о необходимости проведения крупномасштабных рандомизированных плацебо-контролируемых клинических испытаний, которые должны прояснить ряд еще не решенных вопросов.

Ранолазин - другой ингибитор в-окисления жирных кислот, недавно зарегистрирован в США для лечения стабильной стенокардии напряжения [67]. По химической структуре препарат имеет сходство с триметазидином, но выраженности действия менее мощный, чем триметазидин, В эксперименте в условиях нормоксии и ишемии отмечено, что ранолазин существенно замедляет окисление жирных кислот, стимулируя окисления глюкозы [68]. И хотя механизм действия препарата окончательно не определен, терапевтические эффекты ранолазина на метаболизм могут быть результатом ингибирования 3-КАТ [38]. Наряду с частичной блокадой СЖК препарат стимулирует гликолиз, вызывает селективную ингибицию позднего натриевого потока, снижает индуцированную ишемией перегрузку клетки натрием и кальцием, тем самым улучшая перфузию и функциональные возможности миокарда [69]. Антиишемические свойства ранолазина продемонстрированы в многочисленных экспериментальных исследованиях [70,71]. Препарат показал свою эффективность в лечении пациентов со стабильной стенокардией. Так, в исследовании MARISA (Monotherapy Assessment of Ranolazine in Stable Angina) [72] , включавшем больных со стабильной стенокардией напряжения, терапия ранолазином приводила к существенному возрастанию длительности нагрузки и времени до появления депрессии сегмента ST на 1 мм. По данным исследования ERICA (Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina) [73] ранолазин по сравнению с плацебо существенно уменьшал частоту приступов стенокардии и количество принимаемых таблеток нитроглицерина у пациентов уже получавших максимально рекомендованную дозу. В эксперименте на модели сердечной недостаточности у животных ранолазин увеличил фракцию выброса без увеличения потребления О2 [74]. Эффективность ранолазина у пациентов с СН не установлена.

Страницы:
1  2  3 


Похожие статьи

А Н Беловол - Блокаторы ат1-ангиотензиновых рецепторов при хронической сердечной недостаточности

А Н Беловол - Гранулематоз вегенера

А Н Беловол - Клиническая фармакология в гериатрии

А Н Беловол - Терапевтическая эффективность адвокарда при хронической сердечной недостаточности

А Н Беловол - Терапевтическая эффективность препарата адвокард® при хронической сердечной недостаточности