Н В Деміхова, В Г Псарьова, H В Климанська - Імунопатологічні механізми розвитку хронічної серцевої недостатності - страница 1

Страницы:
1  2  3 

УДК: 616.12-008.46-036.1: 616.12-005.4-092

 

ІМУНОПАТОЛОГІЧНІ МЕХАНІЗМИ РОЗВИТКУ ХРОНІЧНОЇ СЕРЦЕВОЇ НЕДОСТАТНОСТІ

Н.В. Деміхова;

В.Г. Псарьова, канд. мед. наук;

H.        В. Климанська, канд. мед.наук, доц.;

Сумський державний університет

М.А. Тучинська, канд. мед. наук;

Харківський державний медичний університет

I.          В. Вільхова, канд. мед. наук

Львівський національний медичний університет

Хронічну серцеву недостатність (ХСН) у наш час розглядають як синдром, що розвивається у результаті патологічних змін в серці та порушень нейроендокринної регуляції, є комплексом циркуляторних реакцій внаслідок систолічної і діастолічної кардіальної дисфункції [1,2,3]. У 1990 р. В. Levine і співавтори [4] вперше виявили підвищення рівня фактора некрозу пухлин-a (ФНО-а) у сироватці крові хворих з тяжкою серцевою недостатністю і висунули гіпотезу про участь цього цитокіну в розвитку синдрому кардіальної кахексії. Дотепер отримані достатні дані про роль імунної активації та системного запалення у прогресуванні ХСН [5]. Показано [6, 7, 8], що неспецифічна активація макрофагів і моноцитів у плазмі та міжтканинній рідині, що характерно для тяжких розладів мікроциркуляції, є індуктором синтезу прозапальних цитокінів, які обумовлюють виникнення дисфункції лівого шлуночка. У плазмі крові хворих на ХСН, незалежно від її етіології, збільшений вміст прозапальних цитокінів, до яких належать ФНП-a, інтерлейкіни (ІЛ) -1р, -6. Прозапальні цитокіни визначають процеси патологічного ремоделювання міокарда і судин через регулювання ступеня апоптозу. ФНП-a обумовлює активацію вільнорадикального окислення, що може бути причиною інтенсифікації та посилення процесів апоптозу ендотелію судин та інактивації окису азоту в ендотелії [9, 10, 11, 12]. Продемонстровано негативний інотропний ефект ФНП-a та ІЛ-6 [13, 14]. Встановлено, що концентрація ФНП-a у більшості хворих з серцевою недостатністю ФК І-ІІ значно перевищує таку у здорових осіб і зростає зі збільшенням стадії серцевої недостатності, особливо при розвитку серцевої кахексії [15, 16]. Виявлено лінійну кореляцію між рівнями ІЛ-6 і ФНП-a у крові хворих з дисфункцією лівого шлуночка і з виживаністю хворих з ХСН Ш-ІУ ФК [17, 18].

Існує припущення, що цитокіни беруть участь у формуванні синдрому ХСН, а дисфункція лівого шлуночка, у свою чергу, може індукувати елевацію рівня цитокінів плазми [19, 20, 21]. У зв'язку з цим становить інтерес вияснення взаємозв'язку між рівнем імунозапальних медіаторів та вмістом нейрогормонів при дисфункції лівого шлуночка.

Існують дані про те, що деякі цитокіни модулюють рівень продукування нейромедіаторів [22, 23, 24], а саме: збільшення концентрації ФНП-a у плазмі крові та розчинних рецепторів до нього негативно корелювало з масою тіла, максимальною витратою кисню і співвідношенням кортизон / дигідроепіандростерон. Це може свідчити про асоціацію елевації ФНП-a з вираженістю катаболічних процесів, що значною мірою визначають тяжкість стану на фінальній стадії серцевої недостатності.

Активація системи цитокінів, головним чином ФНП-a, пояснюється високою активністю симпатоадреналової системи [25, 26]. Про це свідчить тойфакт, що на відміну від хворих на ХСН з підвищеним плазмовим рівнем ФНП-a у пацієнтів з ХСН без збільшення рівня ФНП-a активність симпато-адреналової системи була значно нижче [27]. Однак, виявивши на основі даних дослідження SOLVD кореляцію між рівнем норадреналіну і величиною фракції викиду, не знайшли взаємозв'язку рівня норадреналіну і медіаторів запалення [28].

Активація системи цитокінів супроводжується патохімічними і патоморфологічними змінами з боку різних органів і тканин [29, 30, 31]. Найбільш вірогідною причиною міопатії у хворих на ХСН є імунозапальні реакції, які супроводжуються підвищенням рівня цитокінів, перш за все ФНП-a [32]. Про це свідчить і той факт, що високі рівні цитокінів визначаються у хворих з іншими нозологічними формами, на фоні яких розвивається синдром кахексії з аналогічними клінічними проявами. До розвитку міопатії призводять порушення кровообігу в скелетній мускулатурі, метаболічні і гормональні зміни, які обумовлюють перевагу катаболічних процесів над анаболічними. Основними клінічними проявами міопатії є низька толерантність до фізичного навантаження, швидка втомлюваність і диспное. Між скелетною мускулатурою, судиноруховим і дихальним центрами існують нейрогенні зв'язки, які здійснюються за участю ергорецепторів, розміщених у скелетних м'язах. їхня стимуляція призводить до змін вентиляції у відповідь на фізичне навантаження і визначає низку циркуляторних змін в результаті підвищення активності симпатоадреналової системи. Таким чином, підвищена активність нейрогуморальної системи стимулює продукцію цитокінів, які мають прозапальну дію, що визначає розвиток патологічних змін у периферичних тканинах. У відповідь на патологічні зміни у скелетній мускулатурі порушується функція ергорецепторів, що проявляється їх надстимуляцією, а це, у свою чергу, призводить до гіперактивації симпатоадреналової системи та замкнення "зачарованого кола" [33, 34].

Доведено, що ФНП-a стимулює процес апоптозу. У здоровому організмі апоптоз сприяє видаленню ушкоджених клітинних структур, відновленню цілісності тканин і має адаптивний характер [35, 36]. Під час розвитку ХСН зменшення кількості життєздатних кардіоміоцитів внаслідок їх апоптозу призводить до зниження скоротливої функції міокарда і прогресування захворювання. На поверхні кардіоміоцитів експресуються так звані „рецептори смерті", при зв'язуванні з якими ФНП-a індукує процес апоптозу. Крім того, ФНП-a посилює процеси окислювального стресу кардіоміоцитів [37]. Зв'язування ФНП-a з „рецепторами смерті", активація окислювального стресу запускають каспазний каскад у кардіоміоциті. Фермент цього каскаду (каспаза-3) індукує генетичну програму загибелі клітини [38].

Встановлено, що індукція оксиду азоту у відповідь на ФНП-a, ІЛ-1Р та інтерферонасоціюється з підвищенням апоптозу кардіоміоцитів щура [39]. Відомо, що ФНП-a передає сигнал, який ініціює клітинний апоптоз, за допомогою зв'язування з відповідними ФНП-рецепторами (55 і 75 kd), а на кардіоміоцитах виявлено експресію рецепторів обох типів. Індукція ФНП-a-залежного апоптозу кардіоміоцитів асоціюється зі збільшенням концентрації сфінгозину і відбувається також при стимуляції специфічним агоністом ФНП-Р типу I. Крім того, апоптоз кардіоміоцитів при ХСН може бути пов'язаний зі збільшенням концентрації цитозольного кальцію, утворенням вільних кисневих радикалів, які призводять до ішемії та гіпоксії міокарда [40, 41].

Розвиток апоптозу кардіоміоцитів при ХСН було підтверджено при дослідженні міокарда у хворих на ішемічну кардіоміопатію [42]. Інтерес становлять результати дослідження молекул Fas-os-ліганд, які являють собою  систему  сигнальних  молекул   апоптозу,   а  підвищений рівеньрозчинних форм Fas-ліганд виявляють при аутоімунних і лімфопроліферативних захворюваннях, для яких характерний розвиток дефектів апоптозу клітин імунної системи.

Декілька унікальних механізмів кардіодепресивної дії було виділено при вивченні ІЛ-1Р, який in vitro подавляє транскрипцію генів, що причетні до функціонування вольтажзалежних кальцієвих каналів [43] та індукують транскрипцію тяжких ланцюгів міозину.

В організмі людини ФНП-a синтезується у вигляді мономера, який біологічно не активний. На тканинному рівні проявляє активність гомотример ФНП-a. Молекула ФНП-a містить на своїй поверхні ділянки для зв'язування з тканинними рецепторами двох типів (Т1 і Т2), взаємодія з якими активує фактори транскрипції (NF-kB, АР-1) - регулятори генів широкого спектра медіаторів. До них належать прозапальні медіатори, такі, як ІЛ-1, ІЛ-6, простагландини, фактор активації тромбоцитів, фактори росту, адреналін. Шляхом протеолізу отримані фрагменти цих рецепторів, здатних до зв'язування з ділянками ФНП-a-гомотримера, що пригнічує його біологічну активність [44].

Згідно із сучасними уявленнями цитокіни, які мають патофізіологічне значення у розвитку ХСН, умовно поділяють на 2 основних класи: вазоконстрикторні цитокіни, до яких належать ендотелін-1 і великий ендотелін, та вазодепресорні „прозапальні" цитокіни, такі, як ФНП-a, ІЛ-1Р, ІЛ-6, які, однак, мають певні антизапальні ефекти [45].

Хоча механізм реалізації гемодинамічного і клінічного впливів прозапальних цитокінів при серцевій недостатності до кінця не з'ясований, очевидно, що цей вплив складається принаймні крайній мірі з чотирьох ключових складових [46]: негативної інотропної дії, ремоделювання серця, порушення ендотелійзалежної дилатації артеріол, підсилення процесу апоптозу кардіоміоцитів.

Молекулярні механізми, що лежать в основі індукованих цитокінами порушень скоротливої здатності та ремоделювання міокарда, до кінця не з'ясовані. Вважають, що один з них визначається синергічною активністю цитокінів (ФНП-a, ІЛ-1Р, ІЛ-6 та інтерферону-у) стосовно експресії так званої „індукованої" форми синтетази окису азоту (NOS2) у кардіоміоцитах і ендотеліальних клітинах мікросудин міокарда [47]. При цьому ФНП-a має здатність підвищувати утворення кофакторів, необхідних для максимальної активації NOS1, у першу чергу тетрагідробіоптерину. Іншою точкою дії цитокінів може бути остеопонтин - мультифункціональний фосфопротеїн позаклітинного матриксу (містить Arg Gly - Asp - послідовність, характерну для білків сімейства інтегринів). Остеопонтин бере участь в утворенні окису азоту, а його цитокініндукована експресія виявлена у кардіоміоцитах [48].

При ХСН рівень толерантності до фізичного навантаження пов'язаний з концентрацією деяких цитокінів. ФНП^-залежна експресія NOS1 в ендотеліальних і гладеньком'язових клітинах судинної стінки поєднана зі зниженням експресії „конститутативної форми" окису азоту й активацією ортосимпатичної системи та РААС, має суттєве значення у розвитку зниження толерантності до фізичного навантаження, яку пов'язують з ослабленням здатності судин до дилатації у відповідь на фізіологічні стимули та зниженням сили і витривалості скелетної мускулатури [49]. Знайдено позитивну кореляцію між підвищенням рівня ФНП-a і ендотелійзалежною вазодилатацією і відповіддю судин на введення ацетилхоліну та нітрогліцерину [50].

Прозапальні цитокіни можуть модулювати функції серцево-судинної системи різними механізмами. Такі цитокіни, як ФНП-a та ІЛ-1Р, подавляють скоротливість міокарда. Це може бути обумовлено блокуванням Р-адренергічних сигналів, збільшенням вмісту окису азоту всерці або змінами гомеостазу внутрішньоклітинного кальцію [51, 52]. ФНП-a та ІЛ-1Р можуть також викликати структурні зміни в міокарді у пацієнтів з ХСН, такі, як гіпертрофія кардіоміоцитів та інтерстиціальний фіброз [53]. Крім того, ФНО-a та ІЛ-1Р сприяють апоптозу кардіоміоцитів, а також активують металопротеїнази та порушують експресію їх інгібіторів, можливо, сприяючи ремоделюванню серця [54].


Можна вважати, що параметри імунної активації є прогностичними маркерами ХСН. Персистувальна імунна активація при ХСН трапляється незалежно від етіології ХСН [55], можливо, становлячи кінцевий загальний патогенетичний шлях цього синдрому. Результати деяких досліджень показали прямий зв'язок між підвищеними плазмовими рівнями прозапальних цитокінів і змінами функціонального класу і стану серця (фракцією викиду лівого шлуночка) [56]. Важливим є те, що ці запальні медіатори несуть важливу прогностичну інформацію про пацієнтів з ХСН. Наприклад, у дослідженні SOLVD у хворих з плазмовим рівнем ФНП-a менше 6,5 пг/мл прогноз був кращим, ніж у пацієнтів з більш високим рівнем [28]. Більше того, за даними, отриманими у великій популяції пацієнтів з ХСН (за даними дослідження VEST), циркулюючі рівні прозапальних цитокінів (ФНП-a і ІЛ-6) і цитокінові рецептори (розчинні рецептори ФНП) є незалежними предикторами смертності у пацієнтів з вираженою ХСН. Ці клінічні дані підтверджують те, що підвищені рівні цитокінів при ХСН відображають важливі патогенетичні механізми у таких пацієнтів [57, 58].

Аналізуючи отримані нами дані, а саме: зміни показників цитокінів залежно від ФК ХСН (див. Таблицю 1), необхідно відзначити поступове зростання вмісту ІЛ-8 та ІЛ-4, починаючи з І ФК ХСН до ІУ ФК. Збільшення вмісту ФНП-a є максимально вираженим у хворих з ХСН ІІІ ФК (258,3+30,5 пг/мл), достовірно знижуючись при ІІ і І ФК (ІІ ФК -171,4+27,1; І ФК - (132,6+21,2) пг/мл, р<0,05), залишаючись вищим за норму порівняно з контрольною групою ((25,3+4,6) пг/мл, р<0,01). У пацієнтів з ІУ ФК ХСН концентрація ФНП-a ((96,1+22,4) пг/мл) була нижчою, ніж у хворих з ІІІ ФК, достовірно перевищуючи показник контрольної групи ((25,3+4,6) пг/мл, р<0,05).

Вміст ІЛ-8 та ІЛ-4 найбільш підвищений у хворих з тяжким ІУ ФК ХСН і поступово знижується до І ФК, що свідчить про їх участь у патогенезі ХСН. У групі хворих з ІУ ФК ХСН виявлено достовірне збільшення ІЛ-8 та ІЛ-4 відповідно у 4,79 разу та 2,44 разу ((157,3+39,6) і   (58,4+62,2)   пг/мл)   порівняно   з   показником  у   контрольній групі

((32,8+8,4) і (23,9+2,32) пг/мл, р<0,01).

Таким чином, аналізуючи вміст цитокінів ФНП-a, ІЛ-8, ІЛ-4, слід звернути увагу на достатній чіткий позитивний зв'язок між їх концентрацією та ФК ХСН.

Тісний зв'зок імунних запальних реакцій і активності симпатоадреналової системи визначає необхідність застосування у хворих з ХСН Р-адреноблокаторів і потребує детальних клінічних випробувань цих препаратів у хворих з підвищеним рівнем ФНП-a у плазмі крові. Додавання бісопрололу фумарату до традиційної терапії хворих на ХСН з підвищеним рівнем ФНП-a у плазмі крові дозволило досягти значної позитивної динаміки клінічного статусу пацієнтів, включаючи зниження ФК серцевої недостатності за NYНА на 35,42%, збільшення маси тіла на 2,5%, покращання морфофункціональних параметрів серця (зниження КСО і КДО на 16,59% і 8,29% відповідно, збільшення ФВ ЛШ) та підвищення толерантності до фізичного навантаження (збільшення загального обсягу виконаної роботи і максимального часу навантаження на 295,63 і 178,13%) [59]. При цьому паралельно спостерігали зниження рівня ФНП-a у плазмі крові на 30,92%, що підтверджує роль системи цитокінів у патогенезі ХСН і свідчить про ефективність застосування бісопрололу фумарату як модулятора нейрогуморальної активності.

Відомо про дозозалежний ефект еналаприлу стосовно редукції надлишкового рівня цитокінів у крові хворих з дисфункцією ЛШ [60]. Великі дози еналаприлу (40 мг на добу) значно ефективніше, ніж низькі (15 мг на добу), знижують активність ІЛ-6 протягом 6 тижнів терапії. Однак, незважаючи на тривале застосування високих доз еналаприлу, у хворих персистували ознаки імунної активації, асоційовані з високим титром ФНП-a, ІЛ-8, розчинних адгезивних молекул.

Існують дані про вплив традиційних серцево-судинних лікарських засобів на імунну активацію, яка спостерігається при ХСН. У багатоцентровому дослідженні PRAISE (Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation) під впливом антагоніста кальцію амлодипіну рівень ІЛ-6 знижувався, що опосередковує позитивний ефект цього агента відносно смертності пацієнтів з кардіоміопатією. Однак амлодипін не впливав на рівні ФНП-a. Високі дози інгібітора ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) еналаприлу викликають значне зниження біоактивності ІЛ-6, асоційоване зі зниженням товщини стінки лівого шлуночка [61]. Таким чином, важливим антигіпертрофічним механізмом впливу інгібіторів АПФ на міокард може бути зниження рівня ІЛ-6, можливо, комбіноване з погіршенням сигнальної трансдукції ІЛ-6. Але, за винятком позитивного ефекту на ІЛ-6, всі інші імунологічні параметри були значно підвищені у пацієнтів з ХСН і залишалися незмінними під час лікування еналаприлом.

Страницы:
1  2  3 


Похожие статьи

Н В Деміхова, В Г Псарьова, H В Климанська - Імунопатологічні механізми розвитку хронічної серцевої недостатності