Ю Остапюк, В Матвійчук, М Обушак - 4-арил-3-тіоціанато-2-бутанони та 3-арил-2-тіоціанатопропаналі в синтезі похідних 2-меркаптотіазолу - страница 1

Страницы:
1  2 

ВІСНИК ЛЬВІВ. УН-ТУ

Серія хім. 2005. Bun. 46. С. 170-176

VISNYKLVIV UNIV. Ser. Khim. 2005. No 46. P. 170-176

УДК 547.789:661.832.38

4-АРИЛ-3-ТІОЦІАНАТО-2-БУТАНОНИ ТА 3-АРИЛ-2-ТІОЦІАНАТОПРОПАНАЛІ В СИНТЕЗІ ПОХІДНИХ 2-МЕРКАПТОТІАЗОЛУ

Ю. Остап'юк, В. Матійчук, М. Обушак, Н. Підлипний

Львівський національний університет імені Івана Франка, вул. Кирила і Мефодія, 6, 79005 Львів, Україна e-mail:obushak@in.lviv.ua

Вперше виконано тіоціанатоарилювання метилвінілкетону і синтезовано 4-арил-3-тіо-ціанато-2-бутанони. При взаємодії з тіосечовиною в кислому середовищі ці сполуки циклізуються з утворенням 5-бензил-4-метил-2-меркаптотіазолів. Нуклеофільним заміщенням хлору тіоціанатною групою в 3-арил-2-хлоропропаналях одержано 3-арил-2-тіоціанато-пропаналі, які in situ циклізували з тіосечовиною і отримували 5-бензил-2-меркаптотіазоли.

Ключові слова: похідні тіазолу, 2-меркаптотіазоли, тіоціанати, тіоціанатоарилювання, реакція Меєрвейна, циклізації.

Багато лікарських препаратів є гетероциклічними сполуками або ж містять гетероциклічний фрагмент [1-3], тому в цьому ряді шукають ключові структурні елементи - фармакофори та нові синтетичні підходи. Тіазольний цикл - основний структурний фрагмент багатьох біологічно активних природних сполук [4-6] і фармакологічно активних субстанцій [6-9]. 1,3-Тіазольний цикл формують класич­ними та оригінальними методами [6-11]. Чимало з цих методів ґрунтується на реакціях циклізації нециклічних поліфункційних реагентів, залежно від будови яких одержують тіазоли з різними замісниками.

Серед похідних тіазолу виділяють меркаптотіазоли, які легко піддаються подальшій функціоналізації чи циклізації, проте важкодоступні. Поширений підхід до синтезу сполук такого типу - введення меркаптогрупи у вже сформоване тіазольне кільце [12]. Інший підхід ґрунтується на циклізації а-тіоціанатокетонів сірковмісними сполуками [13-15]. В таких реакціях вивчено обмежене коло а-тіоціа-натокетонів [16], а а-тіоціанатоальдегіди через нестійкість [17] практично не дослід­жені. Тіоціанатоарилюванням метилвінілкетону можна одержати 4-арил-3-тіоціа-нато-2-бутанони, які доцільно було б використати для циклізацій, а також як моделі для вивчення властивостей речовин такого типу. Зазначимо, що продукти арилювання ненасичених сполук арендіазонієвими солями за реакцією Меєрвейна виявились зручними біфункційними реагентами для гетероциклізацій [18, 19].

Тіоціанатоарилювання ненасичених сполук препаративно вагомий варіант реакцій аніонарилювання [20, 21]. Ми вперше зробили тіоціанатоарилювання метилвінілкетону за цим методом і одержали 4-арил-3-тіоціанато-2-бутанони 1-4.

© Остап'юк Ю., Матійчук В., Обушак М. та ін., 2005

4-АРИЛ-3 -ТІОЦІАНАТО-2-БУТАНОНИ.

N2BF4

Cu2+.

S CN

1-4

R= H; 2-Cl; 3,4-Cl2; 4-F.

Виділені тіоціанати - тверді кристалічні речовини з низькими температурами топлення. Можна очікувати, що вони добре реагуватимуть з N- чи S-нуклеофілами, утворюючи гетероцикли.

Ми з'ясували, що при взаємодії сполук 1-4 з тіосечовиною в середовищі соляної кислоти утворюються 5-арилметил-2-меркапто-4-метилтіазоли 5-8.

CH3

І 3

O + HS

S CN

NH

H Cl,

NH2 - H2O

H3C

N NH

S

H3C

I I

N

и

+ NHCN + H Cl

5-8

SH

NH3Cl

Наявність у сполуках 5-8 меркаптогрупи дає підстави застосовувати їх у подальших синтезах.

а-Тіоціанатоальдегіди, як уже згадувалось, нестійкі сполуки і практично не описані в літературі [17]. Реакцією аніонарилювання такі альдегіди можна було б отримати при взаємодії акролеїну з діазонієвими солями та тіоціанатами металів. Зважаючи на нестійкість адуктів, ми пробували циклізувати їх без виділення за допомогою амінопохідних за схемою:

ArN2BF4 +

+ KSCN

SCN

Ar

O

NH2R

Ar

—N

X

S NHR

У результаті реакції 5-ЕІ-бензиламінотіазоли виділити не вдалося. Утворюється складна суміш продуктів.

Проте, виходячи з 3-арил-2-хлоропропаналів 9-11, що є продуктами хлорарилювання акролеїну, нуклеофільним заміщенням у м' яких умовах ми одержали відповідні 3-арил-2-тіоціанатопропаналі 9а-11а. Їх, не виділяючи, одразу вводили в циклізацію з тіосечовиною в соляній кислоті.

O

+

R

R

O

R

R

R

Ю. Остап'юк, В. Матійчук, М. Обушак та ін.

O

Cl

SCN -

O

S CN

9-11

9a-11a

N  N    , HCl

R

4-CH3; 2-CF3; 2,5Cl2.

S S 12-14

Одержували 5-Я-бензил-2-меркаптотіазоли 12-14, тобто циклізація проміжних альдегідів відбувається аналогічно як і для сполук 1-4.

Ми дослідили реакційну здатність сполук 5-8, 12-14 на прикладі алкілювання заміщеними хлорацетамідами. Алкілювання відбувається за меркаптогрупою. Ці сполуки містять багато фармакофорних фрагментів і перспективні для дослідження біологічної активності.

R34

R1

R1

—N X

+ R1

-N O

SN H

15

R34

—N II

S^[1]^Y N і

O N--

H

R2

16-19

R2 = 3-CF3

R3 = H; R1 = 4-CH3 (16), 2,5-Cl2 (17) R3 = CH3; R1 = H (18), 4-F (19)

R3

N

II

+

S S

r3

І і

N

II

R3 = CH3;

R2 = 4-NO2; R1 = H (22);

R2 = 4-CH3; R1 = 3,4-Cl2, (23) 4-F (24).

O.

N

Cl

£1

І і •--<

20, 21

N

II

S^Br

N

1 J,

S Br

2-24

R

4-АРИЛ-З -ТІОЦІАНАТО-2-БУТАНОНИ .

Сполуки 20, 21, описані раніше [22] і одержані за такою схемою:

,N2An

CuSO

R^^f       + +   NH4SCN -*R

N

SCN

2HBr

1 X

о

a>Ar

N

Cl

•HBr

-N

1 A

S^Br 20, 21

R = 4-CH3; 4-NO2.

Реагент 15 синтезували, виходячи з а-хлоральдегіду:

F3C

Cl

I

и

1. H2N NH2

O

F3C

15

—N O H

Cl

кожна  з  яких  містить два

Отож,  ми  одержали  оригінальні сполуки, 5-бензилтіазольні фрагменти з різними замісниками.

Це вдалось виконати, опрацювавши такий підхід: синтезу реагентів, виходячи з продуктів реакції Меєрвейна, чи ширшого варіанта - реакції аніонарилювання.

Експериментальна частина. Спектри ЯМР 1Н записували на приладі Bruker АС 300 (300 МГц). Хімічні зміщення наведено стосовно сигналу розчинника (ДМСО, 2,50 м.ч.), константи спін-спінової взаємодії подано в герцах. Дані елементного аналізу сполук узгоджуються з обчисленими значеннями.

4-Арил-3-тіоціанато-2-бутанони 1-4. Реакцию проводили в чотиришийковій колбі, обладнаній мішалкою, термометром і відвідною трубкою, з'єднаною з лічильником бульбашок. У колбу вносили 0,1 моля (7 мл) метилвінілкетону, 2 г CuSO4-5H2O, 100 мл ацетону і 50 мл води. При перемішуванні невеличкими порціями вносили 0,1 моля тетрафлуороборату арендіазонію. Температуру суміші підтриму-вали в інтервалі 15-20оС. Після закінчення виділення азоту реакційну суміш розво-дили 400 мл води. Органічний шар відділяли, розтирали з 5 мл ефіру. Утворені кристали відфільтровували, перекристалізовували з суміші бензол-петролейний ефір.

4-Феніл-3-тіоціанато-2-бутанон 1. Вихід 75%, Ттопл 73-74оС. Спектр ЯМР 1Н (5, м.д.): 2,31 c (3H); 3,05 д.д (1H), 3,35 д.д (1H) Jax=6,4, Jbx=8,4, Jab=14,4; 4,49 т (1H); 7,27 м (5H).

4-(2-Хлорофеніл)-3-тіоціанато-2-бутанон 2. Вихід 90%, Ттопл 83оС. Спектр ЯМР 1Н (5, м.д.): 2,35 c (3H); 3,14 д.д (1H), 3,48 д.д (1H, Jax=9,4, Jbx=5,8, Jab=14,6); 4,49 д.д (1H, J=6,4, J=8,8); 7,27 м (2H), 7,38 м (2H)

4-(3,4-Дихлорофеніл)-3-тіоціанато-2-бутанон 3. Вихід 90%, Ттопл 87оС.

4- (4-Флуорофеніл)-3-тіоціанато-2-бутанон 4. Вихід 70%, Ттопл 72,5оС.

5- (ІІ-Бензил)-4-метил-2-меркаптотіазоли 5-8. 0,1 моля тіоціанатокетону 1—4 розчиняють в 30 мл етанолу, додають 15,5 г тіосечовини, 70 мл води та 30 мл конц. HQ. Суміш інтенсивно кип'ятять протягом 6 год. Залишають на ніч, утворені кристали відфільтровують, перекристалізовують з суміші етанол-ДМФА.

O

R

S

O

5-Феніл-4-метил-2-меркаптотіазол 5. Вихід 65%, Ттопл 138оС.

5-(2-Хлорофеніл)-4-метил-2-меркаптотіазол 6. Вихід 78%, Ттопл 152оС.

5-(3,4-Дихлорофеніл)-4-метил-2-меркаптотіазол 7. Вихід 65%, Ттопл 199оС.

5-(4-Флуорофеніл)-4-метил-2-меркаптотіазол 8. Вихід 77%, Ттопл 148-150оС. Спектр ЯМР 1Н (5, м.д.): 2,14 c (3H); 3,85 c (2H); 7,14 т (2H, J=8,79), 7,25 м (2H); 12,98 ш.с (1Н).

5-(Я-бензил)-2-меркаптотіазоли 12-14. Розчиняють 0,1 моля 3-арил-2-тіо-ціанатопропіонітрилу в 100 мл ацетону, додають 10,7 г тіоціанату калію. Суміш при інтенсивному перемішуванні кип'ятять протягом 1,5 год. Утворений осад KCl відфільтровують крізь шар Al2O3, і промивають тричі порціями по 50 мл ацетону. Об' єднаний ацетоновий розчин упарюють під вакуумом до об' єму 40 мл. До одержаного розчину додають 15,5 г тіосечовини, 60 мл етанолу, 70 мл води та 30 мл конц. HQ. Суміш інтенсивно кип'ятять протягом 6 год. Залишають на ніч, розводять 200 мл води, утворені кристали відфільтровують, перекристалізовують з суміші бензол-петролейний ефір.

5-(4-Метилбензил)-2-меркаптотіазол 12. Вихід 55%, Ттопл 141,5оС.

5-(3-Трифлуорометилбензил)-2-меркаптотіазол 13. Вихід 45%, Ттопл 195оС. Спектр ЯМР 1Н (5, м.д.): 4,07 c (2H); 7,14 c (1H); 7,52 м (3H), 7,61 c (1H); 9,53 ш.с

(1H). о

5-(2,5-дихлоробензил)-2-меркаптотіазол 14. Вихід 65%, Ттопл 148-149оС.

К1-[5-(К[2]-Бензил)-2-тіазоліл]-2-[5-(К1-бензил)-4-Я3-тіазол-2-ілсульфаніл]-ацетаміди 16-19 та К1-[2-бромо-5-(К[3]-бензил)-4-тіазоліл]-2-[4-К3-5-(Я1-бензил)-2-тіазолілсульфаніл]ацетаміди 22-24. Розчиняють 0,01 моля меркапто-тіазолу, 2 мл триетиламіну в 10 мл етанолу; доводять до кипіння і додають 0,01 моля відповідного хлороацетаміду. Суміш кип' ятять протягом 2 год, охолоджують, додають 50 мл води. Осад, що утворився, відфільтровують та перекристалізовують з суміші етанол-

ДМФА.

Ш-[5-(3-трифлуорометилбензил)-2-тіазоліл]-2-[5-(4-метилбензил)-тіазол-2-ілсульфаніл]ацетамід 16. Вихід 60%, Ттопл 186оС. Спектр ЯМР 1Н (5, м.д.): 2,23 c (3H); 4,04 c (2H); 4,16 c (2H); 4,20 c (2H); 7,08 c (4H), 7,30 c (1H), 7,45 c (1H), 7,56 м (3H), 7,63 c (1H); 12,30 c (1H).

К1-[5-(3-трифлуорометилбензил)-2-тіазоліл]-2-[5-(2,5-дихлоробензил)-тіазол-2-ілсульфаніл]ацетамід 17. Вихід 75%, Ттопл 161оС. Спектр ЯМР 1Н (5, м.д.): 4,17 c (2H); 4,19 c (2H); 4,20 c (2H); 7,30 c (1H), 7,34 д.д (1H), 7,45 д (1H, J=8,79), 7,49 c (1H), 7,50 д (1H, J=1,95), 7,56 т (3H, J=3,91), 7,62 c (1H); 12,30 c (1H).

Ш-[5-(3-трифлуорометилбензил)-2-тіазоліл]-2-[5-бензил-4-метилтіазол-2-іл-сульфаніл]ацетамід 18. Вихід 70%, Ттопл 174-175оС. Спектр ЯМР 1Н (5, м.д.): 2,33 c (3H); 4,01 c (2H); 4,05 c (2H); 4,17 c (2H); 7,14 м (4H), 7,24 м (2H), 7,49 ni.c (3H), 7,53 c (1H); 12,17 c (1H).

Ш-[5-(3-трифлуорометилбензил)-2-тіазоліл]-2-[5-(4-флуоробензил)-4-метил-тіазол-2-ілсульфаніл]ацетамід 19. Вихід 70%, Ттопл 180оС. Спектр ЯМР 1Н (5, м.д.): 2,24 c (3H); 4,02 c (2H); 4,14 c (2H); 4,20 c (2H); 7,09 т (2H), 7,21 д.д (2H), 7,31 c (1H), 7,56 м (3H), 7,63 c (1H); 12,30 c (1H).

Ш-[2-бромо-5-(4-нітробензил)-4-тіазоліл]-2-[5-бензил-4-метил-2-тіазоліл-сульфаніл]ацетамід 22. Вихід 85%, Ттопл 212-214оС. Спектр ЯМР 1Н (5, м.д.): 2,27 c (3H); 3,98 c (4H); 4,09 c (2H); 7,14 м (3H), 7,23 м (2H), 7,46 д (2H), 8,10 д (2H), J=8,2; 10,43 c (1H).

Страницы:
1  2 


Похожие статьи

Ю Остапюк, В Матвійчук, М Обушак - 4-арил-3-тіоціанато-2-бутанони та 3-арил-2-тіоціанатопропаналі в синтезі похідних 2-меркаптотіазолу