А Н Беловол - Терапевтическая эффективность адвокарда при хронической сердечной недостаточности - страница 1

Страницы:
1  2  3 

Ліки

УКРАЇНИ

Терапевтическая эффективность Адвокарда при хронической сердечной недостаточности

А.Н. БЕЛОВОЛ1, чл.-корр. НАМН Украины, д. мед. н., профессор; И.И. КНЯЗЬКОВА1, д. мед.н., доцент; Н.В. ЯРМЫШ1, к. биол. н.; А.И. ЦЫГАНКОВ2, к. мед. н.; Л.О. РОЖЛАПА3, С.А. ТИМЧЕНКО3, О.В. ГРЕБЕНЮК3, И.А. ТОЛІКАЧЕВА3, И.Ю. ПЛИЕВА3, В.А. КОЗЛОВСКИЙ

/1 Харьковский национальный медицинский университет;

2 ГУ «Институт терапии имени Л.Т. Малой НАМН Украины», Харьков;

3 Городская больница №28, Харьков/

Резюме

Терапевтична ефективність Адвокарду при хронічній серцевій недостатності

О.М. Біловол, 1.1. Князькова, Н.В. Ярмиш, О.І. Циганков, Л.О. Рожлапа, С.А. Тимченко, О.В. Гребенюк , І.О. Толкачева, І.Ю. Плієва, В.О. Козловський

У статті обговорюються результати дослідження застосування комбінованого препарату Адвокард® у складі комплексної терапії хронічної серцевої недостатності (ХСН). В результаті про­веденого порівняльного аналізу показано позитивний вплив препарату Адвокард® на клініко-гемодинамічні показники, параметри центральної гемодинаміки, толерантність до фізичного навантаження, функціональний стан ендотелію у хворих на ХСН. У ході дослідження визначено, що препарат Адвокард® виявляє насамперед властивості цитопротектора, позитивний ефект препа­рату пов'язаний з його кардіопротекторною та антиоксидантною активністю, що дозволяє суттєво знизити клінічні прояви оксидативного стресу - одного із найважливіших патогенетичних факторів ХСН. Разом з тим, наголошується на необхідності проведення подальших досліджень з метою визна­чення місця препарату Адвокард® в лікуванні пацієнтів з ХСН.

Ключові слова: хронічна серцева недостатність, перекисне окиснення ліпідів, ендотеліальна функція, препарат Адвокард®

Summary

Therapeutic Efficacy of Advocard in Treatment of Chronic Heart Failure

A.N. Bilovol, I.I. Kniazkova, N.V. Yarmysh, A.I. Tsyhankov, L.O. Rozhlapa, S.A. Tymchenko, O.V. Hrebeniuk, I.A. Tolkacheva, I.Yu. Plijeva, V.A. Kozlovskyj

The article presents the results of clinical study on the efficacy of Advocard medicine in combined therapy of chronic heart failure (CHF). The comparative analysis showed that the Advocard improved clinical and hemodynamic characteristics, as well as the parameters of central hemodynamics, tolerance to physical upload, and functional condition of endothelium in patients with CHF. The study also demonstrated that Advocard was efficient as cytoprotector, cardioprotector and antioxidant. Due to these properties, the drug helped to diminish clinical manifestations of oxidative stress, which is one of the major pathogenetic factors of CHF. Meanwhile, the need to make further explorations to find place of Advocard in CHF therapy has been emphasized

Key words: heart failure, lipid peroxidation, endothelial function, Аdvocarde

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является медико-социальной проблемой, относящейся к приоритетам национальных систем здравоохранения большинства стран мира по причине высокой распространенности, неуклонного роста числа новых случаев заболевания во всех странах, частых повтор­ных госпитализаций, неудовлетворительного качества лечения, высокого уровня инвалидности и смертности больных, увеличения затрат на лечение [1-3]. ХСН отмечается почти у 1% населения земного шара. Распространенность ХСН в европейской популя­ции составляет около 2%, однако среди лиц в возрасте старше 65 лет - достигает 6-10% [4]. Число больных с бессимптомной дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) не менее чем в 4 раза пре­вышает число пациентов с клинически выраженной ХСН [2]. За прошедшие 15 лет число госпитализаций с диагнозом ХСН утроилось, а за 40 лет - увеличилось в 6 раз [1]. Ожидается, что в ближайшие 20-30 лет распространенность ХСН возрастет

на 40-60% [5].

Синдром ХСН может осложнять течение практически всех заболеваний сердечно-сосудистой системы. Однако главными причинами ХСН, составляющими более половины всех случаев, по данным Фремингемского исследования являются ишемичес-кая болезнь сердца - ИБС (40% у мужчин и женщин) и артериаль­ная гипертензия - АГ (37% у женщин и 30% у мужчин) или сочетание этих заболеваний [6, 7]. По данным эпидемиологического иссле­дования Euro Heart Survey HF в Европе до 68% случаев ХСН обус­ловлено ИБС, 53% - связано с АГ, 39% - развивается после пере­несенного острого инфаркта миокарда [8].

Прогноз больных с ХСН остается одним из наиболее неблаго­приятных. Так, независимо от ее этиологии, ежегодная смертность от ХСН составляет около 11%, из которых 62% - среди мужчин и 43% - среди женщин [9, 10]. Около 50% больных с ХСН, несмотря на использование комбинированной терапии, умирают в течение 5 лет после появления клинических симптомов ХСН. По данным Фремингемского исследования в течение 5 лет после постановки

51

30.05.2012 14:02:18у к р

диагноза умирает 75% мужчин и 62% женщин с ХСН. Лишь у поло­вины больных с ХСН причиной смерти является рефрактерная к терапии сердечная недостаточность. Другая половина больных с ХСН умирает внезапно, в результате желудочковых тахиаритмий. Внезапная смерть является основной причиной смерти больных с ХСН функционального класса - ФК (30-80% случаев), однако редко встречается среди больных с ХСН IV ФК (5-30%) [11].

В последние годы ХСН рассматривается как множественный гормональный и метаболический дефицитный синдром [12], сопровождающийся анаболическим/катаболическим дисбалан­сом [13]. Оксидативный стресс (ОС) - одно из неспецифических звеньев патогенеза ХСН [14, 15]. При ОС наблюдается дисбаланс между продукцией свободных радикалов и механизмами анти­оксидантного контроля, при котором отмечается накопление в клетках и тканях организма значительного количества метаболи­тов: модифицированных липидов и белков, фрагментов окисленных нуклеотидов [16, 17]. При гипоксии миокарда окислительные про­цессы в митохондриях кардиомиоцитов нарушаются, в результа­те чего накапливаются промежуточные метаболиты цикла Кребса, недоокисленные жирные кислоты, крайне легко подверженные перекисному окислению с образованием свободных радикалов, угнетающих систему антиоксидантной защиты. Создается пара­доксальная ситуация: снижение содержания кислорода в клетке приводит к повышению концентрации кислородных радикалов.

Развивающаяся после каждого эпизода транзиторной ишемии реперфузия миокарда сопровождается значительной (в сотни раз) активацией свободнорадикальных процессов за счет перекисного окисления скопившихся в большом количестве недоокисленных промежуточных метаболитов энергетической цепи окисления жир­ных кислот. Сами по себе свободные радикалы оказывают непо­средственное повреждающее действие на кардиомиоциты и спо­собствуют структурной модификации их липидного бислоя с после­дующим ремоделированием миокарда, что приводит к ухудшению его сократительной функции. Кроме того, свободные радикалы инициируют гиперкоагуляцию, а также ускоряют деградацию окси­да азота, что усугубляет эндотелиальную дисфункцию и снижает вазодилатирующую эффективность медикаментозной терапии.

Одним из эффективных способов защиты миокарда от ишемически-реперфузионного повреждения является ишемичес-кое прекондиционирование (ИПК) [18]. Процесс ИПК протекает в две стадии: ранняя (во время которой запускается каскадный медиаторный механизм, приводя к развитию ишемического пре-кондиционирования) и поздняя - «второе окно защиты» - повы­шается толерантность в отношении летальной ишемии миокарда через 24 часа длительностью до 72 часов. Общепризнано, что аденозин является одним из триггеров ИПК [19]. В механизмах отдаленного прекондиционирования первостепенное значение имеет активация А1-рецепторов аденозина, модулирующее влияние системы, генерирующей NO, и связанной с этим актива­ции синтеза белков теплового шока (HSP - heat shock protein) [20]. Оксид азота (NO) в развитии отдаленного (позднего) ИПК высту­пает модулятором механизмов его развития. При этом различные изоформы NO-синтазы (NOS) имеют различное назначение: эндо-телиальная конститутивная кальций-зависимая форма синтазы NO (eNOS) инициирует ишемическое прекондиционирование в ранней фазе, а индуцибельная кальций-независимая форма NOS (iNOS) определяет развитие защиты миокарда против ише­мии в позднюю фазу ИПК [21]. Вместе с тем, возможности фарма­кологической модуляции защитных механизмов ИПК на сегодняш­ний день являются малоизученными.

С прикладной точки зрения важно, что многие фармакологи­ческие агенты (модуляторы NO, агонисты рецепторов аденозина, агонисты опиоидных рецепторов), так же как и ишемия, вызывают позднюю фазу ИПК. Известно, что дробное повторное внутривен­ное введение аденозина «вводит» миокард в состояние резис­тентности к ишемии, сравнимое по эффективности с действием «второго защитного окна» и длящееся несколько недель. К недо­статкам естественного активатора А1-рецепторов аденозина относится необходимость внутривенного введения через инфузо-мат под тщательным контролем показателей гемодинамики, а также быстрая его деградация в кровеносном русле. Поэтому перспективным направлением является создание веществ, подобных аденозину, но имеющих благоприятный фармакокине-тический профиль. Именно такой является субстанция магладе-на - аденозин-5'-трифосфато-глюконатомагния (II) тринатриевая соль (АТГ) - в дозе 29,25 мг, входящая в состав комплексного пре­парата Адвокард® (ПрАТ «Фармацевтическая фирма «ФарКоС»).

Терапевтическая активность Адвокарда® обусловлена актива­цией пуриновых (аденозиновых) рецепторов 2-го типа, стимуляци­ей АТФ-чувствительных калиевых каналов под воздействием АТГ. Это угнетает вхождение ионов Са2+ в клетки, что проявляется антиише-мическим, мембраностабилизирующим действием и антиаритми­ческим эффеетом. В состав Адвокарда® входит молсидомин (в дозе 0,3 мг), который выступает в роли модулятора (а не донатора) эффектов NO, связанных со стимуляцией процессов преконди-ционирования путем активации аденозиновых рецепторов АТГ. Таким образом, Адвокард® проявляет, в первую очередь, свойство цитопротектора, а уже во-вторых - оказывает положительное влияние на показатели системной гемодинамики: стимуляция пуриновых рецепторов сопровождается дилатацией мелких арте-риол, а молсидомин расширяет вены среднего диаметра, поэто­му такое потенциирование является гемодинамически выгодным для организма. Третьим компонентом препарата является фолие-вая кислота (в дозе 0,45 мг), принимающая участие в реакциях обмена аминокислот, пуриновом и пиримидиновом обмене.

В клиническом исследовании [22], включавшем больных со стабильной стенокардией напряжения II-III ФК, установлена анти-ангинальная и антиишемическая эффективность Адвокарда® (по данным пробы с дозированной нагрузкой и суточного мони-торирования ЭКГ), наряду с хорошей переносимостью. По дан­ным двойного слепого плацебо-контролируемого исследования Адвокард® на 65 секунд увеличивает время выполнение тредмил-теста по протоколу Bruca у пожилых пациентов с ИБС. В ходе другого исследования установлено, что Адвокард® значимо уменьшает количество случаев и длительность безболевой ише­мии миокарда. Все вышеуказанное послужило предпосылкой к выполнению настоящей работы.

Целью исследования явилось повышение эффективности лекарственной терапии ХСН на основе изучения влияния пре­парата Адвокард® в составе комплексной терапии на клинико-гемодинамические показатели, параметры центральной гемо­динамики, толерантность к физической нагрузке и процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) и функциональное состо­яние эндотелия у больных ХСН.

Материалы и методы исследования

В открытое контролируемое исследование вошло 59 больных (41 мужчина и 18 женщин) в возрасте от 45 до 58 лет (средний воз­раст - 51,9±3,9 года) с ХСН НА и ИБ стадии (по классификации

52

У К Р Aj^JJJ11

Клінічні дослідження

Н.Д. Стражеско и В.Х. Василенко в модификации Украинского научного общества кардиологов), II и III функциональным классом (ФК) по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA). Диагноз ХСН устанавливали на основании клинической картины заболевания, данных лабораторных и инструментальных методов исследования в соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов. Основными причинами, которые привели к развитию ХСН, были: ИБС - 25,4%; ИБС в соче­тании с АГ - 74,6%. С помощью компьютерной программы генера­ции случайных чисел больные были рандомизированы на две группы. Участники первой группы (31 пациент) получали в допол­нение к стандартной терапии Адвокард® в начальной дозе 1 таблетка 3 раза в сутки с последующим увеличением до 2 табле­ток 3 раза в сутки. Вторая группа (28 больных) получала стандарт­ную терапию ХСН (ингибиторы АПФ, сердечные гликозиды, диуре­тики, антагонисты альдостерона, при отсутствии противопоказа­ний - блокаторы р-адренорецепторов). Исследуемые группы были полностью сопоставимы по основным демографическим и меди­цинским показателям. Период наблюдения составил 1 месяц.

Группу контроля составили 12 здоровых мужчин, средний воз­раст которых был 50,4±2,8 года.

Всем пациентам проводилось клинико-функциональное исследование, включающее оценку клинического состояния, регистрацию электрокардиограммы, эхокардиографию с оцен­кой трансмитрального допплеровского кровотока (цифровая ультразвуковая система «Logic-5», США). По стандартной мето­дике определяли конечный диастолический (КДО) и конечный систолический (КСО) объемы ЛЖ (метод Simpson). В последую­щем вычислялась фракция выброса (ФВ) ЛЖ. Толерантность к физической нагрузке оценивали с помощью теста 6-минутной ходьбы.

Для оценки ПОЛ, его патогенетической и повреждающей роли использовали определение гидроперекисей по реакции тиобар-битуровой кислоты (ТБК) с малоновым альдегидом (МДА), про­межуточным продуктом этапа ферментативного окисления ара-хидоновой кислоты и конечным продуктом окислительной дегра­дации липидов.

Определение нитритов проводили фотометрическим мето­дом измерения оптической плотности окрашенного комплекса, который образуется в результате реакции нитритов с сульфона-мидом и N-1-нафтилэтилен-диаминхлоридом (реактив Грисса) в кислой среде. Образующиеся нитраты восстанавливали в нитриты с дальнейшим определением с помощью реактива Грисса. За два дня до проведения анализа отменялись все нитриты и нитрит-содержащие продукты. Оптическую плотность окрашенного комплекса определяли на фотометре «Spekol-11» при длине волны 540 нм в кювете с длиной оптического пути 5 мм против нулевого стандарта. Расчет содержания нитрата прово­дили по градуировочному графику, который строили в линейной системе координат в диапазоне концентраций (25-800) мкмоль/л путем разведения матричного раствора (10 ммоль/л) нитрата натрия [23].

Все исследования проводили в исходных условиях и на 30-е сутки терапии.

Статистическую обработку полученных данных проводили с применением стандартных методов вариационной статистики с использованием пакета статпрограмм. Для определения досто­верности различий попарно сравниваемых величин применяли критерий t Стьюдента. Достоверными считались различия при значении р<0,05.

Результаты и их обсуждение

За время наблюдения у обследованных больных не отмечено летальных исходов и повторных госпитализаций по поводу деком­пенсации ХСН. Проведенное исследование подтвердило безо­пасность препарата Адвокард®. За время наблюдения не отме­чено ни одного побочного действия препарата. Не было отмече­но изменений гематологических и биохимических показателей крови после терапии Адвокардом®.

Наблюдалось улучшение клинического состояния пациен­тов, о чем свидетельствовало снижение ФК СН с 2,3±0,1 в исхо­дных условиях до 1,6±0,1 через 1 месяц терапии в основной группе и в группе сравнения - с 2,31±0,1 до 1,8±0,1 соответствен­но. При анализе динамики показателей толерантности к физи­ческой нагрузке под воздействием исследуемых режимов терапии установлено увеличение дистанции теста 6-минутной ходьбы на 29,4% (p<0001) в основной группе и 23,5% (p<0001) в группе сравнения. Существенной разницы в степени измене­ний исследуемых параметров между группами не отмечено.

Аденозинтрифосфорная кислота (АТФ) в течение длительно­го времени рассматривалась лишь как внутриклеточный акку­мулятор энергии. Однако в начале 1970-х годов G. Burnstock сформулировал гипотезу о медиаторной роли АТФ, которая к настоящему времени нашла убедительные подтверждения. Было показано, что АТФ, наряду с некоторыми другими пурино-выми и пиримидиновыми нуклеотидами, может регулировать многие внутриклеточные процессы посредством влияния на специфические для них рецепторы - Р2-рецепторы [24]. Установлено, что в организме животных Р2-рецепторы участвуют в регуляции сосудистого тонуса, гемостаза, функций многих внутренних органов.

Таблица 1. Изменение показателей центральной гемодинамики в процессе лечения обследованных пациентов (М±т)

Показатель

 

Группа сравнения

 

Исходно

После лечения

Исходно

После лечения

САД, мм рт.ст.

146±11,2

130±10,4

143±11,3

132±11,4

ДАД, мм рт.ст.

83±5,2

78±4,3

88±5,1

80±4,8

АД ср., мм рт.ст.

127±5,3

114±5,9

106±2,7

100±2,5

Страницы:
1  2  3 


Похожие статьи

А Н Беловол - Блокаторы ат1-ангиотензиновых рецепторов при хронической сердечной недостаточности

А Н Беловол - Гранулематоз вегенера

А Н Беловол - Клиническая фармакология в гериатрии

А Н Беловол - Терапевтическая эффективность адвокарда при хронической сердечной недостаточности

А Н Беловол - Терапевтическая эффективность препарата адвокард® при хронической сердечной недостаточности